973首席科学家陈国强新文章解析癌症信号传导进展

　　

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所，以及上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室的国内研究人员，联合美国Scirpps研究院（The Scripps Research Institute）分子与实验医学系的研究人员在磷脂爬行酶1（Phospholipid scramblase 1,PLSCR1）的生化及生物学功能研究方面取得了重要进展，为白血病的基础研究和治疗提供了重要资料，这一研究成果公布在Nature出版社出版的期刊之一：《Oncogene》杂志上。

这一研究报告的通讯作者为细胞分化与凋亡教育部重点实验室主任，973首席科学家陈国强。

链接：
Oncogene (2006) 25, 6618–6627. 
doi:10.1038/sj.onc.1209677; published online 15 May 2006
Antileukemic roles of human phospholipid scramblase 1 gene, evidence from inducible PLSCR1-expressing leukemic cells
[Abstract]

自上世纪80年代中期我国学者在国际上首先发现全反式维甲酸（ATRA）通过诱导细胞分化有效治疗急性早幼粒细胞白血病以来，白血病细胞分化的分子机制和诱导分化治疗策略一直受到各国学者的高度重视。但是有关白血病细胞分化的分子机理尚未完全阐明。

在这一方面，细胞分化与凋亡教育部重点实验室陈国强研究小组在最初的研究中发现磷脂爬行酶1(PLSCR1)可以催化细胞膜磷脂的双向跨膜运动，并且随着研究的深入，他们发现PLSCR1在研究白血病细胞分化的机制，以及细胞增殖、成熟及凋亡中的重要作用。

在这篇文章中，研究人员利用髓性白血病细胞系（myeloid leukemic cells）U937获得了一个诱导PLSCR1表达细胞系（在这个细胞系中PLSCR1是严格调控的，并且参予四环素tetracycline调控）。通过对这一细胞系的研究，研究人员发现诱导性PLSCR1的表达可以将增殖的U937细胞阻挡在G1期，同时PLSCR1过量表达的U937细胞随着对依托泊苷（Etoposide）诱导的细胞凋亡敏感性的增加也会出现粒性白细胞样（granulocyte-like）分化。

研究人员还发现PLSCR1也会促进细胞周期依赖抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitors）p27^Kip1和p21^Cip1蛋白的表达，以及对S期激酶相关蛋白SKP2(S phase kinase-associated protein 2)，和靶向降解蛋白的泛素-配体复合物的一个F-box亚基具有负调控的作用。除此之外，PLSCR1也极大的抑制了c-Myc 蛋白和抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的表达。

虽然目前PLSCR1调控这些细胞事件和基因表达的机制还不清楚，但是这些研究结果都说明PLSCR1在白细胞增殖方面扮演着重要的“反面“角色。因此这些研究不仅是PLSCR1在生化和生物学功能研究方面的突破性发现，也为治疗白血病和研制相关药物提供了重要资料。
（生物通：万纹）

附：

陈国强，男，博士，教授，国家重点基础研究（973）计划首席科学家, 细胞分化与凋亡教育部重点实验室主任，上海交通大学医学院病理生理学教研室主任、中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所肿瘤功能基因组学研究室主任, 《癌症》杂志副主编、《中华医学杂志》和《肿瘤防治杂志》等编委，《BLOOD》《LEUKEMIA》等杂志特约审稿人。

1996年7月在上海第二医科大学获医学博士学位，并分别于1997年和1999-2001年在法国巴黎Saint-Louis医院和美国Mount-Saint医学院从事合作研究。多年来，他作为国家973计划、国家杰出青年科学基金、中科院****等项目负责人，一直致力于白血病细胞分化和凋亡的分子机制和治疗学基础研究，他所从事的三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）的基础和临床研究工作引起国际同行的高度重视。 

2002年5月回国后，任上海交通大学医学院病理生理学教研室主任。三年来，他使一个当时只有十位职工、不到1万元的科研资产、更没有科研课题的教研室实现了跨越式的发展。现在已经拥有20多位固定员工和20多位研究生；科研固定资产和科研课题经费双双超过千万大关,并在国际重要学术刊物上发表近30篇论著，其中极大多数发表在影响因子大于5的刊物上。

几年来，他在发现低氧诱导白血病细胞分化的基础上，提出以“低氧-低氧诱导因子（HIF-1a）-C/EBPa”为主轴的白血病细胞分化信号机制；报道磷脂爬行酶介导白血病分化，并就其表达调控机制提出新发现；发现新型喜树碱衍生物NSC606985在低浓度下即可诱导白血病细胞凋亡，并对其诱导细胞凋亡的机制进行了研究，展示良好的药物研发前景。

此外，在利用蛋白质组学技术研究和白血病相关蛋白的功能方面也取得重要进展。相关研究成果获得上海医学科技一等奖、上海市科技进步一等奖和中华医学一等奖。迄今，他先后在国际重要学术期刊如BLOOD，JBC， ONCOGENE，LEUKEMIA， PNAS， CANCER RES等发表40多篇论著。自97年以来，在全国单篇论文引用数统计排名中始终处于前八位，共达2200余次。

他也先后获得国家自然科学二等奖、上海市科技进步一等奖、杜邦科技创新奖、中国青年科技奖、上海医学科技一等奖、中华医学科技奖等学术奖励和全国和上海市劳动模范、新世纪国家百千万人才工程首批入选者、上海科技英才、上海市优秀学科带头人、上海市自然科学牡丹奖等荣誉称号。 

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白血病细胞分化和凋亡新机制的提出与发展 

作者:上海交通大学医学院 陈国强　　发表时间:2006-5-15 

　　上海交通大学医学院陈国强教授等研究人员在过去的研究中发现，有效治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)的三氧化二砷(As2O3)的体外诱导分化效应不如体内明显。在此基础上提出氧浓度可能影响As2O3的诱导分化效应的假说，因为体内末梢组织的氧浓度低于5%，而体外培养细胞处于95%的空气中。 尤其是，临床病理研究显示骨髓微血管密度与急性髓细胞性白血病（AML）病人的预后密切相关。于是，其研究组在国家自然科学基金资助下开始研究在低氧环境下，As2O3对APL细胞的诱导分化效应。研究结果显示：低氧和低氧模拟化合物能够有效诱导包括APL在内的多种类型的AML细胞分化。他们就此展开了深入研究，并取得如下重要原创性发现：

　　1. 发现低氧诱导白血病细胞分化，并初步阐明其分子机制：发现（1）低氧（2%O2）和非毒性剂量的低氧模拟化合物包括氯化钴（CoCl2）和去铁胺（DFO）能够有效诱导包括APL在内的AML细胞系分化。同时，也诱导部分AML病人的新鲜白血病细胞分化；（2）间歇性低氧明显延长白血病小鼠生存时间，并证实在体内低氧明显抑制白血病细胞在体内的浸润，并有效诱导白血病细胞分化； （3）通过化学干预和基因转染技术，提出HIF-1 在低氧诱导的AML细胞分化中发挥重要作用；（4）CoCl2和DFO明显加强As2O3对APL细胞的诱导分化效应，并加速As2O3诱导的PML-RARα蛋白的降解；（5）基于CoCl2和DFO对M2b型AML细胞的诱导分化能力较差的事实，通过建立一种可诱导表达AML1-ETO的白血病细胞系，发现AML1-ETO诱导表达显著拮抗DFO和CoCl2诱导的细胞分化；（6）发现HIF-1 蛋白和分化相关的重要转录因子C/EBP 蛋白相互作用并增加C/EBP 的转录活性。基于这些系列发现，该研究提出了低氧诱导AML细胞分化机制的模式图。

　　2. 纳摩尔水平喜树碱衍生物NSC606985诱导白血病细胞凋亡及其机制研究：基于已有报道显示，一种新型喜树碱衍生物NSC606985能够加强实体瘤细胞表达HIF-1 的事实，试图应用该化合物分析HIF-1 在AML细胞。在此基础上，发现：（1）诱导凋亡浓度的NSC606985引起PKC 蛋白剪切激活并伴随线粒体跨膜电位崩塌和 caspase-3活化； （2）PKC 特异抑制剂阻断NSC606985诱导的线粒体跨膜电位崩塌、caspase-3活化和凋亡； （3）caspase-3抑制剂仅仅部分拮抗NSC606985诱导的PKC 活化和凋亡； （4）NSC606985抑制AML病人CFU-GM和BFU-E的生成； （5）NSC606985对白血病小鼠具有体内治疗效应。

　　3. 磷脂爬行酶1在白血病细胞分化中的作用研究：最初的研究显示，磷脂爬行酶1(PLSCR1)催化细胞膜磷脂的双向跨膜运动。但是，随着对其研究的深入，发现PLSCR1在细胞增殖、成熟及凋亡中发挥作用。在研究白血病细胞分化的机制时，研究人员注意到了PLSCR1的作用。发现PKC 可以直接上调PLSCR1的表达， 并利用RNA干扰技术发现，降低U937细胞中PLSCR1的表达可以显著抑制ATRA/ PMA诱导的U937白血病细胞分化。

　　本研究在国际重要学术期刊发表了一系列论文，对于阐明传递白血病细胞分化和凋亡信息的分子生物学基础具有重要原创意义，可能为诱导分化治疗模式在APL以外的其它白血病的突破奠定重要理论基础。相关工作在2005年同时获得上海医学科技奖一等奖、上海科技进步奖一等奖和中华医学科技一等奖。