抑癌蛋白p53中惊现抑制其活性的甲基化位点

生物通报道：最近费城Wistar研究所和奥地利Vienna生物中心的研究人员鉴别出一种与p53蛋白的正常抑癌功能相关的新机制，发现Smyd2酶通过向p53蛋白的特异位点添加一个甲基基团，导致p53蛋白不能与DNA结合而发挥抑癌作用。“研究结果刊登于11月15日电子版Nature。

　　

生物通报道：最近费城Wistar研究所和奥地利Vienna生物中心的研究人员鉴别出一种与p53蛋白的正常抑癌功能相关的新机制。研究结果刊登于11月15日电子版Nature。

文章高级作者、Wistar 研究所Hilary Koprowski 教授说p53蛋白在肌体内作用重大，能够控制癌症，“我们发现的新机制，主要涉及到一种从未被报道过的酶，当肌体不再需要p53蛋白发挥作用时能够抑制p53蛋白的活性。”

“我们所关心的是这些酶过表达、过活化，就有可能抑制p53蛋白正常的肿瘤抑制功能，进而引发癌症。如果真是这样，我们就可以设计一种药物，抑制此酶的活性，释放p53蛋白让它去完成抑制肿瘤的工作。此酶表达水平过高，也许可以成为一种癌症诊断标志。”

p53蛋白于肌体各处发挥抑制肿瘤的功效，在一半以上的人类癌症中都有发现p53蛋白突变或者功能障碍。正常情况下，p53与目的DNA结合，抑制DNA损伤的细胞分裂直到损伤被修复为止。癌症细胞也发生类似DNA损伤，所有癌症的遗传物质都会发生遗传或后天产生的缺陷，如果损伤不能得到及时修复，p53蛋白会要求此细胞凋亡，以防止它祸害肌体其它部位。

p53蛋白这种抑制细胞分裂、诱导细胞自杀的能力也是利用抑制机制，比如新研究中所强调的细胞存活的关键。

“可以试想一下，如果p53蛋白始终存在，随时准备与DNA结合，那么细胞将会面临大麻烦，” Berger说，“细胞不能分裂，它们会死亡。我们发现的新机制能够在p53蛋白存在的条件下关闭p53蛋白的活性，在DNA受损时及时恢复p53蛋白的活性。”

Berger等所发现的途径的关键酶叫做Smyd2，Smyd2向p53蛋白的特异位点添加一个甲基基团，导致p53蛋白不能与DNA结合而发挥作用。“与DNA结合对p53蛋白正常发挥功能至关重要，”另一位论文作者黄京（Jing Huang，音译）博士说，“我们发现Smyd2作用位点的甲基化能够抑制p53蛋白与DNA结合，也能够解释为什么甲基化是一种抑制修饰。”

Berger和黄强调这是在组蛋白以外蛋白中，发现甲基化能够调节蛋白活性的少数实验之一。真核细胞DNA和组蛋白紧密地包装在一起，形成核小体（构成染色质的基本单位）。对于组蛋白而言，甲基化已经被证明是一个很好的调节机制，实际上对其它蛋白来说，甲基化则是相对较新的研究领域。Berger认为今后五年内，在其它蛋白系统的研究中应该陆续有甲基化调节机制的报道出现。

有趣的是除了Berger意外，关于甲基化调节p53蛋白活性的研究，还有一次报道。该报道中，研究人员向p53蛋白K372位点添加甲基化基团，发现p53蛋白的肿瘤抑制活性不但没有下降，反而上升了（这与Smyd2作用位点甲基化效果恰恰相反）。K372位点目前正在研究过程中。K372与Berger和黄等发现的位点接近，附加实验发现这两个位点相互作用紧密。

“我们发现这两个位点之间联系紧密，但只是单向通话，”黄说，“如果先前报道的位点已经被甲基化了，那么我们发现的位点就不能再被甲基化，反之不然。”（生物通记者 小粥）