抑癌蛋白p53中惊现抑制其活性的甲基化位点

【字体: 时间:2006年11月17日 来源:生物通

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  生物通报道:最近费城Wistar研究所和奥地利Vienna生物中心的研究人员鉴别出一种与p53蛋白的正常抑癌功能相关的新机制,发现Smyd2酶通过向p53蛋白的特异位点添加一个甲基基团,导致p53蛋白不能与DNA结合而发挥抑癌作用。“研究结果刊登于11月15日电子版Nature。

  

生物通报道:最近费城Wistar研究所和奥地利Vienna生物中心的研究人员鉴别出一种与p53蛋白的正常抑癌功能相关的新机制。研究结果刊登于11月15日电子版Nature。

文章高级作者、Wistar 研究所Hilary Koprowski 教授说p53蛋白在肌体内作用重大,能够控制癌症,“我们发现的新机制,主要涉及到一种从未被报道过的酶,当肌体不再需要p53蛋白发挥作用时能够抑制p53蛋白的活性。”

“我们所关心的是这些酶过表达、过活化,就有可能抑制p53蛋白正常的肿瘤抑制功能,进而引发癌症。如果真是这样,我们就可以设计一种药物,抑制此酶的活性,释放p53蛋白让它去完成抑制肿瘤的工作。此酶表达水平过高,也许可以成为一种癌症诊断标志。”

p53蛋白于肌体各处发挥抑制肿瘤的功效,在一半以上的人类癌症中都有发现p53蛋白突变或者功能障碍。正常情况下,p53与目的DNA结合,抑制DNA损伤的细胞分裂直到损伤被修复为止。癌症细胞也发生类似DNA损伤,所有癌症的遗传物质都会发生遗传或后天产生的缺陷,如果损伤不能得到及时修复,p53蛋白会要求此细胞凋亡,以防止它祸害肌体其它部位。

p53蛋白这种抑制细胞分裂、诱导细胞自杀的能力也是利用抑制机制,比如新研究中所强调的细胞存活的关键。

“可以试想一下,如果p53蛋白始终存在,随时准备与DNA结合,那么细胞将会面临大麻烦,” Berger说,“细胞不能分裂,它们会死亡。我们发现的新机制能够在p53蛋白存在的条件下关闭p53蛋白的活性,在DNA受损时及时恢复p53蛋白的活性。”

Berger等所发现的途径的关键酶叫做Smyd2,Smyd2向p53蛋白的特异位点添加一个甲基基团,导致p53蛋白不能与DNA结合而发挥作用。“与DNA结合对p53蛋白正常发挥功能至关重要,”另一位论文作者黄京(Jing Huang,音译)博士说,“我们发现Smyd2作用位点的甲基化能够抑制p53蛋白与DNA结合,也能够解释为什么甲基化是一种抑制修饰。”

Berger和黄强调这是在组蛋白以外蛋白中,发现甲基化能够调节蛋白活性的少数实验之一。真核细胞DNA和组蛋白紧密地包装在一起,形成核小体(构成染色质的基本单位)。对于组蛋白而言,甲基化已经被证明是一个很好的调节机制,实际上对其它蛋白来说,甲基化则是相对较新的研究领域。Berger认为今后五年内,在其它蛋白系统的研究中应该陆续有甲基化调节机制的报道出现。

有趣的是除了Berger意外,关于甲基化调节p53蛋白活性的研究,还有一次报道。该报道中,研究人员向p53蛋白K372位点添加甲基化基团,发现p53蛋白的肿瘤抑制活性不但没有下降,反而上升了(这与Smyd2作用位点甲基化效果恰恰相反)。K372位点目前正在研究过程中。K372与Berger和黄等发现的位点接近,附加实验发现这两个位点相互作用紧密。

“我们发现这两个位点之间联系紧密,但只是单向通话,”黄说,“如果先前报道的位点已经被甲基化了,那么我们发现的位点就不能再被甲基化,反之不然。”(生物通记者 小粥)

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