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关于细胞教材中G蛋白部分的新思考
【字体: 大 中 小 】 时间:2006年11月16日 来源:生物通
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生物通报道:为什么肾上腺素(adrenaline、epinephrine)只能使心跳加速而不是心跳减慢?如今成为研究人员饶有兴味的研究课题,即将面世的11月21日PNAS一篇文章对这种现象进行了解释。
生物通报道:为什么肾上腺素(adrenaline、epinephrine)只能使心跳加速而不是心跳减慢?如今成为研究人员饶有兴味的研究课题,即将面世的11月21日PNAS一篇文章对这种现象进行了解释。
许多药物并不是作用于细胞内部,它们与胞外受体相结合,然后激活细胞内部的G蛋白。乔治亚医学院(MCG)生物物理学家Nevin A. Lambert博士说:“如果你想改变细胞的作用方式,需要转换向胞内传递的胞外信号。如同一场接力赛,G蛋白与受体相互作用:G蛋白汇集到受体区域,与受体相互撞击。受体本身不发生变化,只是开启G蛋白。”
虽然只有四大类G蛋白,但是细胞中的G蛋白拷贝数却是千千万万,它们与细胞表面的上百种受体相互作用。每种G蛋白都由三种蛋白亚单位:α、β、γ组成。教科书上很早就写到:一旦G蛋白被激活,α亚单位与另外两个亚单位脱离,β和γ亚单位始终以βγ聚合体形式存在。α亚单位和βγ聚合体都可以引发细胞发生变化。“有时它们发挥协同效应,有时发挥拮抗效应。”
肾上腺素引起的G蛋白分裂,α亚单位提高cAMP的表达水平,加速心跳;βγ聚合体激活离子通道,使细胞的域电位升高(less electrically excitable),心率下降。然而多次实验发现,在肾上腺素提高心脏细胞cAMP水平的同时,离子通道并未被激活。研究人员推测细胞并未对两个完全相反的途径做出反应,那么细胞为何只对其中的一种信号做出反应?一种可能是G蛋白被肾上腺素受体激活后,α亚单位与βγ聚合体并未真正分离。MCG研究人员已经证实另一种G蛋白确实发生了分裂,这说明教科书至少时部分正确的。
为什么不同的G蛋白会存在这种差异?以前研究G蛋白,包括G蛋白的发现和G蛋白在信号转导中的其它作用,都是在试管中利用已经纯化好的蛋白进行实验。MCG研究人员利用其研制的一种技术观察G蛋白在活细胞中的功能。他们的研究结果提示肾上腺素受体并不会使βγ聚合体发挥作用。
“一个永恒的话题是怎样避免药物的副作用,”Lambert博士说,“这有助于我们提高药物的特异性。副作用的原因是G蛋白发生分裂,使药物作用于各式各样的受体。”
为什么上百种受体只需要通过4大类G蛋白传递信号,产生如此多的生物学效果?勿庸置疑,关于G蛋白的新发现向解决这个问题迈出了第一步。Lambert 说:“如同100辆汽车通过4条公路到达100个不同地点。”
科研人员的理想药物是能够绕过细胞表面受体,直接作用于G蛋白,增强效果。Lambert的实验室研究生、PNAS文章第一作者Gregory J. Digby 现在致力于观察G蛋白分裂与否,以帮助药物研发。研究人员认为表面上看是G蛋白亚单位之间的粘性决定了G蛋白分裂不分裂,实际上是G蛋白可分为两种:发生分裂的G蛋白或者不发生分裂的G蛋白。(生物通记者 小粥)