中科院上海分院发表癌症研究综述

　　

生物通综合：来自中国科学院上海药物研究所丁健研究员最近应邀在国际著名的药理学杂志Trends in Pharmacological Sciences(Trends Pharmacol Sci 2006; 27:338-344)(IF 10.372)上发表了题为Emerging cancer therapeutic opportunities target DNA-repair systems的综述性文章，系统地总结了当前DNA修复及DNA修复干扰的研究现状，提出了通过DNA修复干扰增强DNA损伤剂的抗肿瘤疗效、克服肿瘤耐药的构想，揭示出DNA修复系统中潜藏的抗肿瘤治疗新机会。

损伤DNA是当前临床治疗肿瘤常用的离子辐射及绝大多数抗癌药物共同的基本分子机制。不同因素导致的DNA损伤可以通过六条既相互依存又相互独立的修复通路予以修复。DNA修复能力异常激活和增强是导致肿瘤对DNA损伤剂先天性或获得性耐药的重要分子基础；相反，修复缺陷则使肿瘤对其高敏感。DNA修复的遗传性缺陷也是多种遗传性疾病的分子基础，这些患者常常表现出极高的肿瘤易感性。所有这些构成了将干扰DNA修复作为一种抗肿瘤辅助治疗措施的基础。

目前已有约十种靶向不同DNA修复分子的化合物正在进行不同阶段的临床试验。现有资料显示，O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)抑制剂和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂是两类有希望的抗肿瘤辅助药物。前者与氯乙基或甲基化烷化剂合用可显著增强后者在多种实体瘤包括结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、胶质瘤的疗效；而后者更为特别的是，其单独使用即可对同源重组修复缺陷(如BRCA1、BRCA2缺陷)的肿瘤产生高度选择性杀伤作用。另一特别值得关注的是，由中国科学院上海药物研究所研发的抗肿瘤新药沙尔威辛可以直接损伤DNA并干扰DNA非同源重组修复通路，延缓耐药性的产生，增强治疗效果，开创了同一药物兼具损伤DNA和干扰修复双重作用的范式。

目前，丁健研究员领导的实验室正在既往工作的基础上，从多个不同角度系统地探讨DNA修复的分子机制，期望能应用这些新知识，服务于抗肿瘤新类型药物的研究与开发。 
（生物通：万纹）

附：
10月16日，第九届“吴阶平医学研究奖——保罗·杨森药学研究奖”（简称“吴杨奖”）在京举行了颁奖仪式，31名有突出贡献的医药学工作者获奖。其中，本届药学专业一等奖获得者是中国科学院上海药物研究所所长丁健。 

丁健，1953年2月出生。1991年获日本九州大学医学博士学位；1992年归国进入中国科学院上海药物研究所工作至今，先后任副研究员、研究员、博士生导师、课题组组长、所学术委员会副主任、国家新药筛选中心主任、副所长。现任中国科学院上海药物研究所所长、国家新药研究重点实验室主任。目前还兼任：国家新药研究和开发专家委员会委员、国家药品评审委员、“十五”八六三海洋生物技术主题专家组组长、国家自然科学基金委学科评审组成员、中国科学院新药研究专家委员会委员、中国抗癌协会抗癌药物专业委员会副主任委员、中国药理学会常务理事、上海市药理学会理事长、上海市抗癌协会副理事长等多个学术和社会职务。“Acta Pharmacologica Sinica”等三本杂志的副主编, 以及“Marine Drug”、“中国新药杂志”、“癌症”等多种学术杂志的编委。 

丁健研究员从事抗肿瘤药物的药理药效学研究，目前主要研究领域：抗肿瘤新药的筛选和研究开发；抗肿瘤药物细胞和分子作用机制的研究；肿瘤新生血管生长抑制剂的研究；酪氨酸激酶抑制剂的研究；DNA损伤与修复机制；端粒酶在肿瘤细胞凋亡和分化中的调节作用；抗肿瘤转移研究等。他领导建立了系统的、符合国际规范标准的抗肿瘤药物筛选和药效学评价技术体系，以及系列新生血管生成和酪氨酸激酶抑制剂评价模型，为我国抗肿瘤药物的自主研发提供了重要的技术平台。应用该平台，发现了数百个活性化合物和一批候选药物，其中两个候选新药沙尔威辛和螺旋藻肽聚复合胶囊已进入临床研究阶段，为创制具有我国自主知识产权的新药做出了突出贡献。

他在肿瘤药理的基础研究中取得一批原创性成果，系统阐明了新拓扑异构酶II抑制剂沙尔威辛的作用机理，特别是发现其具有显著的抗耐药活性，独特的下调多药耐药基因及其产物P-蛋白表达的功能，在世界上首次直接证明转录因子c-Jun的激活在抗耐药作用中起着关键作用，提示其是一个潜在的抗多药耐药新靶点；报道了国际上第一个具有靶向血管内皮细胞和缺氧肿瘤细胞双重抑制作用的化合物土槿皮乙酸，并发现其全新的抗肿瘤新生血管生成机理: 提出Rho基因家族是新的抗肿瘤转移靶点，证明了Integrin-Rho信号转导途径在抗转移中的关键作用等。 

他在SCI学术杂志上发表了80多篇论文；获授权或申请国内外专利40余项。研究成果“建立人癌模型裸小鼠移植瘤系统进行抗肿瘤新药研究”获1998年国家科技进步三等奖；“新抗肿瘤药物Salvicine的研究”获2001年国际Debio-CCRF一等奖; “国家新药筛选体系的建设和高通量筛选技术的研究” 获2002年上海市科技进步一等奖；“现代药物筛选体系和高通量筛选技术的研究和应用”获2003年国家科技进步二等奖；“抗肿瘤候选新药沙尔威辛的作用机制研究”获2005年首届上海药学科技奖一等奖。2004年荣获国家重点基础研究发展计划（973计划）先进个人；2005年被评为“上海市十大科技精英”。他培养博士生和博士后40名（已毕业18名）；培养的研究生获美国AACR Scholar-in Training Award、中国科学院院长特别奖，首届中国科学院优秀博士论文奖、施维亚青年药理学奖、全国百篇优秀博士论文等，本人被评为中科院优秀研究生导师。