生长因子——过犹不及

　　

生物通报道：蛋白之间的相互作用既意味着潜在的癌症风险，也意味着潜在癌症治疗。许多生物学过程都复合儒家的“过犹不及”规律：增之一分太多，减之一分太少，恰如其分刚刚好。体内微量浓度的生长因子也是如此。一种叫做胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-I ，IGF-I）的蛋白，太多会引发癌症，太少又会引起身材矮小、痴呆和骨质疏松等疾病。

最近费城儿童医院和宾州大学医学院研究人员对肿瘤生长抑制因子p53对于生长激素/IGF系统的影响做了更深一步分析，新发现的两种信号途径的相互影响更突出了一个问题——长期服用生长激素和IGF-I的后果，同时为将来的癌症治疗开辟了新的道路。研究结果刊登于10月《Cancer Biology & Therapy》。

“肿瘤抑制蛋白p53能够抑制细胞生长或者引起细胞自我灭亡，并且作用于生长激素/IGF轴中的基因，以帮助下调IGF信号，”论文主要作者、宾州大学儿童医院儿科内分泌学教授Adda Grimberg博士说，“此次我们发现p53能够使胰岛素样生长因子蛋白-2（insulin-like growth factor binding protein-2，IGFBP-2）数量上升，这种相互作用是从未报道过的。” IGFBP-2与IGF-Ⅰ结合，束缚了生长因子在组织中的作用。

当研究人员用分子生物学手段使体外培养的前列腺癌细胞停滞表达IGFBP-2后，发现p53失失去了阻止“IGF-Ⅰ对一种重要分子靶标进行激活”的能力。IGF-Ⅰ与人类生长激素表达有关，是儿童期身体发育的主要调节者。在生长停止进入成人期后，这些生长激素依然发挥作用。

IGF-Ⅰ颇受癌症研究人员关注，因为大量实验表明高水平的IGF-Ⅰ会引发癌症。论文合作者、宾州大学癌症学家Wafik El-Deiry博士（世界级p53研究专家）说：“这次我们对重要的肿瘤抑制因子p53的生长调节提出了一种全新、重要的观点。长期以来我们只知道p53调节另一种结合蛋白IGFBP-3，抑制IGF信号传递，但是现在我们发现这些只是冰峰一角，似乎p53在多个环节上调节IGF轴。”

“现在我们还没有证据证明任何一种生长激素或者IGF-Ⅰ都会引发癌症。但是，IGF-Ⅰ确实有助于癌症恶化和扩散，”Grimberg说，“IGF-Ⅰ并不点火，只是浇油。”在癌症进行的任何阶段“IGF-Ⅰ信号都刺激细胞表现‘暴力’。”

新发现对于接受生长激素治疗以及其它促进生长治疗的患者有提示作用。过去21年中，重组人生长激素用于治疗生长激素不足的儿童，防止身材矮小。然而，一种有争议的用法是，生长激素用于身材矮小但是IGF-Ⅰ正常的健康儿童的增高。“过量的生长激素和IGF-Ⅰ对健康有长期的威胁，” Grimberg说，“此次研究显示对生长和癌症有影响的信号途径之间的相互作用，比我们先前所能想到的要复杂的多。”

弄清这些复杂关系能够帮助临床治疗。Grimberg说：“在分子水平上弄清生长激素/ IGF系统的精细调节，也有助于发展治疗癌症的新策略。如果我们能够得到一种药物安全有效地抑制IGF信号，就有可能提高化疗和放疗等传统抗癌手段的疗效。”（生物通记者 子元）