小鼠模型低估了Tyk2在人类中的作用

　　

生物通报道：东京医科齿科大学（Tokyo Medical and Dental University）Yoshiyuki Minegishi博士及其同事最近鉴别出一种罕见的人类Tyk2缺陷症患者，并证明人类Tyk2分子与人类免疫反应中多种关键细胞因子有关，强调Tyk2在人体中的重要地位，并证明在人类和在小鼠中功能不同。文章刊登于10月电子版《Immunity》。

Tyk2是一种非受体酪氨酸激酶，属于Janus 激酶(Jak)家族成员之一，是IL-12 和IFN-gamma信号途径都需要的一种酶。高IgE 综合症（hyper IgE syndrome ，HIES）是一种原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID) 。Yoshiyuki Minegishi博士在对一名诊断为HIES的患者的免疫异常进行研究，发现这名患者还具有其它非HIES症状，患者体内两种不同的可溶性蛋白（细胞因子）IL-12和IFN-gamma缺失。进一步发现患者Tyk2基因的两个拷贝都发生突变。

奇怪的是，这名患者不仅IL-12 和IFN-gamma信号途径发生缺陷，IL-6，IL-10 和IL-23细胞因子信号途径也发生缺陷。这些与早期在研究Tyk2缺陷小鼠时得到的理论明显矛盾，小鼠实验只显示INF信号部分削弱，而IL-6和IL-10信号正常。

人类患者和小鼠模型所得到的结果差异似乎来源于物种差异。向患者细胞中添加正常Tyk2后，IL-12 和 I型 IFN 信号通路恢复正常；相反，抑制人类正常细胞中Tyk2表达会破坏IFN-gamma信号通路。因此，与在小鼠中观察结果不同，Tyk2似乎对于人类免疫系统中多种细胞因子信号都至关重要。

研究人员总结到，Tyk2功能缺失会导致多种细胞因子信号通路发生缺陷，就像在人类HIES患者中观察到的一样；人类Tyk2突变作为原发性免疫缺陷的一种类型，特征与常染色体隐性HIES相似。Minegishi说：“这是首次对人类Tyk2基因缺陷进行研究，证明Tyk2在人类先天性免疫反应和获得性免疫反应中发挥无可替代的作用。”（生物通记者 子元）