泛素化揭开AIDS相关病毒诱发癌症之谜

　　

生物通报道：宾夕发尼亚大学医学院研究人员最近对卡波济肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus ，KSHV）推翻正常细胞过程，促进肿瘤发生机制进行了描述，为治疗PLoS Pathogens等病毒相关癌症提供了参考。研究细节刊登于最近一期《PLoS Pathogens》。

KSHV是一个随机抗原，很少感染免疫功能正常个体，然而在HIV/AIDS患者和免疫功能被抑制的器官移植患者很容易引发卡波济肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤（primary effusion lymphoma）。

文中介绍了一种KSHV编码蛋白——潜伏相关核抗原（latency-associated nuclear antigen， LANA），LANA诱使细胞破坏两种主要的肿瘤生长抑制物von Hippel Lindau (VHL) 和p53。“另外，我们发现阻止LANA表达，肿瘤生长抑制物重获稳定状态，提示病毒蛋白直接控制这些主要细胞蛋白，”主要作者、佩恩Abramson 癌症研究所Erle Robertson博士说。

对细胞的泛素化（ubiquitylation）过程进行标记揭开了上述谜团。泛素化是指一种在所有细胞中都存在的途径，泛素蛋白像标签一样，结合底物蛋白并将底物蛋白运送到细胞内的“垃圾处理厂”进行降解。

除泛素蛋白以外，泛素化和降解还需要一系列其它蛋白。“我们发现，病毒LANA的一个氨基酸基序（amino acid motif），与非病毒的泛素化过程中某个关键蛋白氨基酸基序相似。这个基序会协助LANA结合肿瘤抑制因子p53/VHL，携带p53/VHL到活跃的泛素化复合体，在那里，肿瘤抑制因子被降解。

肿瘤抑制因子，名副其实，通过多种方式抑制、限制肿瘤生长。p53和VHL的一种途径是对肿瘤血供所需的低氧诱导因子（hypoxia-induced factor 1a，HIF-1a）蛋白进行标记。HIF-1a能够启动“诱导负责血管新生、向肿瘤输氧的基因”的活化，被p53和VHL标记后，就会被泛素化进而降解。然而，在KSHV感染细胞中，p53和VHL自身被降解，HIF-1a获得自由。

Robertson说，利用Bortezomib等蛋白体抑制剂治疗癌症，在今后4－5年内仍将继续，此次研究提供了抗肿瘤活性抵制KSHV相关人类癌症的关键环节。我们可以利用现有的能够抑制蛋白体活性的成分，检测它们在抑制卡波济肉瘤相关疱疹病毒诱导的p53和VHL降解过程中的效果。这些有助于寻找、研制有效抵制KSHV等病毒相关癌症的新药。（生物通记者 子元）