PNAS文章：解密重伤引发器官衰竭原因

生物通报道：美国一调查小组对于外伤后免疫系统和器官衰竭问题进行研究，发现了几种有中心调控作用的生化途径。研究结果刊登于近期PNAS。研究人员通过对比正常人和外伤导致的器官衰竭患者纯血细胞样本，得到了上百种与外伤后T细胞功能紊乱相关的基因和蛋白，并利用生化检测技术确证：与这些基因相关的蛋白确实在器官衰竭中发挥作用。

　　

生物通报道：远古时代，猛虎攻击造成的严重外伤（Massive trauma，生物通编者译）经常是致命的，现代社会发达的医疗技术使人类能够从容面对车祸、枪击等外部伤害的致死性威胁。不幸的是，直到现在，从致命外伤中“捡回一命”的肌体仍然不知道怎样恢复。有大约1/3的情况中，外伤发生后7－10天内肌体的免疫机制都不会发生功能。这是外伤导致美国44岁以下年轻人死亡的一个重要原因。

美国一调查小组对于外伤后免疫系统和器官衰竭问题进行研究，发现了几种有中心调控作用的生化途径。研究结果刊登于近期PNAS。研究小组目前正致力于改善急诊室管理方案、建立外伤器官衰竭早期诊断基地、研发治疗外伤器官衰竭治疗药物。

外伤后患者的生还率在最近10年内一直停滞不前，所以外伤研究日益受到联邦研究人员的重视。新研究发现，外伤引发的器官衰竭与免疫系统有共同的分子机制。比如一种叫做程序性细胞死亡1（programmed cell death 1 ，PD1）的蛋白，PANS文章中谈到其在外伤后器官衰竭中扮演重要角色，而且8月期一篇Nature文章中显示其在ADIS引发的免疫系统崩溃中也有重要作用。

“我们首次发现，鉴别特异免疫细胞遗传机制和蛋白的变化可以用于鉴别外伤是否为致命伤” Rochester 大学医学中心外科学教授、微生物与免疫学教授Carol L. Miller-Graziano博士说，“除了对于外伤，我们相信实验中建立的技术还有助于与人类免疫系统功能丧失有关的其它疾病研究。”

人类免疫系统在进化过程中实际上是朝不同方向进化的两个系统。最原始的固有性免疫系统中的白细胞，如嗜中性细胞和巨噬细胞组成了抵御疾病的第一道防线。它们蜂拥到受伤部位通过释放毒性分子杀死细菌。因为这些有毒性的分子对受伤部位周围的正常细胞也有伤害，固有性反应经常很快会在延时的、精确的、全面的适应性免疫反应替代下降下来。

第二种免疫系统中包括多种免疫细胞。当其中一种叫做淋巴细胞的免疫细胞通过固有性免疫系统识别了一种细菌或病毒后，将会大量扩增并对识别的入侵者进行反攻。不幸的是，淋巴细胞也会攻击最正常人体细胞。因此，适应性免疫系统很快进化出一种质量控制机制，能够选择性控制T细胞，使一部分发展为anergy（无反应力）或凋亡。

PNAS文章实验结果显示，外伤后固有性免疫反应产生的势不可挡的生化信号会错误引发无反应性和凋亡，特别是对于T淋巴细胞，能在其发挥适应性免疫作用前即将其关闭。缺失了正常转换，固有性免疫系统继续释放细胞因子，杀伤正常细胞直到器官衰竭。

目前面临的主要任务是寻找在T细胞介导的免疫反应和器官衰竭中发挥中心作用的少数基因和蛋白。鉴于严重外伤涉及到很多人类基因，寻找T细胞无反应性和凋亡有关基因和蛋白将是一项很大的挑战。

研究人员采集22位健康志愿者和18位严重外伤并且是中期器官衰竭患者的血液样本，利用独特的临床技术分离纯化样本中的每种免疫细胞，将得到的各个纯样本细胞进行对比（如T细胞和T细胞对比），终于首次获得外伤患者和正常人群血液对比的统计学数字。

对于获得的纯细胞样本，研究人员利用显微技术得到了在重伤患者体内会发生变化的一系列基因名单。然后将这些基因名输入遗传信息数据库，检测其中有哪些基因也参与T细胞功能。最后得到了上百种与外伤后T细胞功能紊乱相关的基因和蛋白，最后研究人员通过真实的生化检测技术确证：与这些基因相关的蛋白确实在器官衰竭中发挥作用。

结果显示，与T细胞功能相关的5700个基因的表达在严重外伤情况下发生了变化，其中2800个基因与巨噬细胞（T细胞活化所需的免疫细胞）相关。外伤只对338个基因产生重要影响，它们的表达量至少翻了一倍。外伤后的遗传信息改变对于T细胞有两大影响：调节蛋白途径水平上升，削弱了T细胞功能；T细胞激活所需信号下降。

T细胞是否继续扩增取决于其表面的受体蛋白。一些受体一旦被信号分子激活会引发T细胞扩增，但另一些会阻止T细胞扩增或者引起细胞自我破坏。研究人员通过实验发现的新T细胞表面受体或T细胞内部信号分子多达20多种，在严重外伤中增加它们的活性会引起无反应性或凋亡，研究人员认为每种途径都是研究“阻止T细胞关闭”的靶标。

这些发现有助于研究人员检测患有免疫系统相关疾病的患者哪些可以恢复，哪些会病情恶化。研究受到美国国家一般医学研究院(The National Institute of General Medical Sciences ，NIGMS)大规模合作奖资助。（生物通记者 子元）