可以只表达抗体重链的小鼠模型问世

　　

生物通报道：最近荷兰ErasmusMC细胞生物学和免疫学部、希腊生物医学科学研究中心、荷兰莱顿大学医学中心的研究人员合作研究出一种转基因小鼠。这种小鼠所携带的杂核llama/human（骆驼/人）抗体基因座，含有两个llama可变区（variable regions）和人类D、J、Cµ 和/或C 恒定区（constant regions）。文章刊登于10月10日PNAS，题目为《Generation of heavy-chain-only antibodies in mice》。

这种抗体基因座能够有效重排（rearrange），并且不需LC重排即可实现B细胞发育。只有重链的抗体(Heavy-chain-only antibodies ，HCAb)高水平表达， CH1如同被从恒定区中敲除。HCAb的产生不需经过IgM阶段。抗原特异性IgM 或 IgG重链依赖免疫作用产生。

IgG以二聚体形式存在，IgM以多具体形式存在，这种与众不同的HCAb具有等位排斥性，但是同一个细胞同一个等位基因中，几个拷贝的基因改造得到的基因座——HCAb能够进行重排和表达。这种细胞不经过阴性选择。

此小鼠模型为产生全抗体和特异人类HCAb提供了新的思路。（生物通记者 子元）

相关背景：传统的抗体含有两条重链和两条轻链。B细胞在骨髓中通过重链（heavy chain ，HC） VDJ重排和在细胞表面表达携带替代轻链的IgM开始发育并产生抗体。在第二轮重排过程中，B细胞要经过选择、亲和力成熟（affinity maturation）、转换为不同的重链恒定区，成为表达IgA, IgG和IgE不同抗体的B细胞。

重链或者轻链缺失会导致B细胞发育停滞。然而，一些物种能够单独表达抗体重链（HCAb），最有名的HCAb的是骆驼IgG2 和IgG3。HCAb经受抗原介导的选择和亲和力成熟过程，它们的可变区受体细胞高频突变（somatic hypermutation）影响。研究人员推测HCAb识别特异抗原决定簇，如抗原表面的clefts等。

HCAb可变区的一个结构域CH1因为得不到统一的拼接信号而没有与其它部分拼接在一起。CH1外显子缺失在其它哺乳动物中也有过报道，但都与某种疾病相关，比如小鼠骨髓瘤和人类HC疾病。

骆驼HCAbs包含完整的VDJ区，其大小、稳定性、特异性、可溶性引发了生物科技人员的广泛关注。抗原结合位点——单一可变区VHH，与通常的Abs的可变区类似。然而FR2 和CDR3的不同阻止了VHH与可变LC结合，亲水氨基酸使其具有可溶性。目前在骆驼中还没有找到IgM的HCAbs，提示HCAbs形成的IgM阶段是极其短暂的。

鼠科动物NSO骨髓瘤细胞可以表达重排后的骆驼VHH- 2a基因。