10月最新《Cell》杂志精彩选读

10月最新《Cell》杂志精彩选读

　　

生物通综合：10月6日的《Cell》杂志精彩纷呈，包含了泛素蛋白酶escape route，RNA连接酶的具体结构，以及p68 RNA螺旋酶的最新发现，皮肤干细胞方面等许多内容，值得一读。

RNA研究两文章：RNA连接酶晶体结构和p68 RNA螺旋酶

链接：
Cell, Vol 127, 71-84, 06 October 2006
RNA Ligase Structures Reveal the Basis for RNA Specificity and Conformational Changes that Drive Ligation Forward
[Abstract]

Cell, Vol 127, 139-155, 06 October 2006
P68 RNA Helicase Mediates PDGF-Induced Epithelial Mesenchymal Transition by Displacing Axin from β-Catenin
[Abstract]

在第一篇文章中，来自美国Sloan-Kettering研究院（Sloan-Kettering Institute）的Jayakrishnan Nandakumar等人通过解析RNA连接酶晶体结构，发现了RNA特异性的机制，以及连接反应持续向前的构象变化。

另外一篇出自华人之手：来自美国乔治亚州大学生物系的华裔研究人员刘智仁（Zhi-Ren Liu）助理教授带领的研究组证实p68的Y593的酪氨酸磷酸化介导了PDGF激发的上皮－间叶细胞的转化（EMT）。研究人员证明用PDGF处理能够导致细胞核中p68的Y593位的磷酸化。

细胞核p68 RNA螺旋酶是DEAD box RNA螺旋酶家族的一个成员。这种蛋白质在早期的器官发育中起到非常重要的作用。在这项新的研究中，研究人员分析了在血小板衍生生长因子PDGF刺激下的酪氨酸磷酸化作用。

Y593发生磷酸化的p68能够通过一种不依赖Wnt途径的方式促进β-catenin的核迁移。这种磷酸化的p68通过阻止β-catenin被GSK-3β磷酸化和从β-catenin置换Axin来促进β-catenin的细胞核移位。

β-catenin的核移位和之后与LEF/TCF的相互作用是EMT过程必须的。这些新发现揭示出了一种磷酸化p68介导生长因子诱导的EMT过程的新颖机制，并且发现了一条促进β-catenin核移位过程的新途径。

迎接干细胞一大挑战：维持未成熟状态

链接：
Cell, Vol 127, 171-183, 06 October 2006
Tcf3 Governs Stem Cell Features and Represses Cell Fate Determination in Skin
[Abstract]

研究人员在寻找调控干细胞的方法时面临的一大挑战就是要将干细胞维持在它们的未成熟状态，来自霍华德休斯医学院的研究员Elaine Fuchs领导的研究人员发现了一种关键的干细胞分化调节因子——Tcf3，可能能部分解决这个问题。

通过启动这一单个基因的表达，研究人员能够防止皮肤干细胞成熟成三种类型的成熟皮肤细胞——表皮细胞、脂肪细胞和毛发细胞。这些新发现将会极大地帮助研究人员在实验室培养干细胞以用于研究和可能的疾病治疗。

Tcf3是一种转录因子。在早期的研究中，Fuchs和同事已经发现Tcf3基因在成熟毛囊的一个区域(bulge)被活化，而这个区域被认为是皮肤干细胞的藏身之处。他们通过大量研究得知Tcf3的一个亲戚Tcf4可能对肠道的发育至关重要。接着，研究人员进一步分析了Tcf3在维持成熟毛囊细胞中的可能作用。当分析胚胎小鼠的表皮时，他们发现Tcf3基因事实上在胚胎皮肤干细胞中处于活泼状态。之后他们着手确定Tcf3所控制的基因。通过对一个小鼠进行遗传改造以使研究人员能够关闭皮肤细胞中的Tcf3基因。研究人员利用DNA芯片分析受到Tcf3被活化时受影响的基因。他们发现Tcf3能够抑制一个叫做PPAR的基因家族成员，而这个家族制造能促进皮肤干细胞分化成上皮和脂肪腺细胞的关键转录因子。

当研究人员分析开启Tcf3如何影响胚胎皮肤干细胞分化时，他们惊讶地发现活化小鼠的这个基因能够抑制所有三种成熟皮肤细胞的分化。Fuchs指出，目前已经证实Wnt信号途径在许多不同类型的干细胞中起到一定的作用，而发现â-catenin的伴侣Tcf3能不依赖Wnt信号来抑制基因对人们了解这些转录因子在干细胞中如何工作具有重要意义。接下来，Fuchs和同事打算更深入地了解Tcf蛋白质控制干细胞生物学的细节问题。

Akt信号通路新发现

链接：
Cell, Vol 127, 125-137, 06 October 2006
SIN1/MIP1 Maintains rictor-mTOR Complex Integrity and Regulates Akt Phosphorylation and Substrate Specificity
[Abstract]

来自美国得克萨斯州大学M. D. Anderson癌症中心的华裔科研人员苏兵（Bing Su）和秦军(Jun Qin)以及他们的同事发现SIN1/MIP1维持着rictor-mTOR（TORC1）复合体的完整性，并且调节着Akt磷酸化作用和底物特异性。

mTOR（mammalian target of rapamycin）蛋白激酶调节细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起到重要作用的调控蛋白。之前，mTOR一直被作为免疫抑制药物雷帕霉素的靶标进行研究。

已经知道，mTOR通过raptor-mTOR（TORC1）和rictor-mTOR（TORC2）蛋白质复合体来控制细胞的生长和增殖。近期的生化研究表明，TORC2是将Akt/PKB Ser473进行磷酸化的 PDK2（磷酸肌醇脂依赖性蛋白激酶）。Ser473的磷酸化也它的活化环的Thr308被认为是Akt功能所必须的。但是目前人们对美国磷酸化位点的调节机制和生理意义还不完全清楚。 

在这项新的研究中，研究人员发现SIN1/MIP1是一个关键的TORC2/PDK2亚基。通过遗传操作失活sin1基因，能够抑制Akt-Ser473的磷酸化，并且干扰rictor-mTOR的相互作用，但是却不影响Thr308的磷酸化。 

令研究人员惊讶的是，他们发现Ser473磷酸化只会影响到活体中的Akt靶标的一个亚群（包括FoxO1/3a），而其他的Akt靶标如TSC2和GSK3、TORC1受动因子、S6K和4E-BP1则不受影响。这些新发现表明Akt-Ser473磷酸化过程中的SIN1-rictor-mTOR功能是TORC2在细胞存活中的功能所必须的，但对TORC1的正常功能则是可有可无。

封面文章：

来自意大利的Nina Offenhauser和美国、瑞典的同事报道说敲除Eps8的小鼠对酒精的一些急性的兴奋性效应的敏感性有所降低，并且小鼠的酒量了有所增加。这其中的原理可能是肌动蛋白动力学状况的变化。这篇文章的图片成为了本期杂志的封面。该图片是用于分析eps8敲除小鼠显型的各种试验方法的集合。

 

 

（生物通：万纹）