合成微生物将改变世界？

　　编者的话：以中国人的眼光看，中学时代的万特不是个好孩子。然而这没有影响他成为世界一流的生物学家。57岁的万特在生物技术领域的研究成果首先通过新闻发布会发布，美国政府能源部部长出席了这一发布会;他的成果有可能根本改变生物制药业、化工业的现状，大大提高新药开发效率，也有批评者认为他的发明可能给人类乃至大自然带来灾难。万特的奇特思路、研究成果本身、其非同寻常的发布方式以及随后引起的争议都值得我国学术界、政府有关部门关注。  　　  

　　2003年11月，一场新闻发布会吸引了华盛顿大批记者，也在美国生物技术界掀起了波澜。只因这次新闻发布会的主角是一年没有露面的极具个性的生物学家克雷格•万特。他是世界上第一个测得细菌全基因序列的科学家；他敢于向美国政府已经进行了8年的人类基因组测序发起挑战，只用3年时间完成了人类基因组草图，并因此名利双收；他组建的塞拉拉基因组测序公司股票上市后，曾在短短9个月内由7.2美元飙升到247美元。但是由于没能实现股东们的赢利目标，2002年底万特被塞拉拉公司扫地出门，遭遇了事业的低谷。但现在，他又重出江湖了，连美国能源部部长也亲临发布会现场，对他的最新成就表示支持。万特又在鼓吹什么呢？  



　　“模版A”计划———创造新的生命形式  

　　万特在新闻发布会上宣布，他的实验室成功合成了一种无害能感染细菌的全新病毒，而且只用了2个星期的时间，目前取得过这种成功的实验室却用了整整3年。而且，这不仅仅是实验室的成功，而是朝着更大的研究目标迈出了小而重要的一步，创造新的生命形式才是科学家们的最终抱负。  

　　万特的构想更接近商业化运作，他计划将可以利用的DNA小片段合成最小最简单的基因组，只含300个左右基因，并将该基因组插入已去掉遗传密码的细菌体内，形成新的微生物。然后观察这个小微生物能否激活，进行代谢和繁殖。  

　　他称自己的这个最小化基因组微生物为模版A，并计划利用其作为底版，组建更大的更复杂的细菌，来批量生产更便宜更有效的药品和化工产品，或改善人类环境和能源危机的现状。这些细菌能吸收二氧化碳，减轻温室效应；能清洁核废料；能大量生产新型生态能源氢气。  

　　万特今年已经57岁，这次东山再起，他善于鼓吹的性格丝毫没变，他在发布会上豪言壮语的说道：“我的这一项目将彻底变革整个医药和化工产业。”  

　　万特确实找到了一种更聪明更快速地将许多小DNA片段融合成长链的方法。但是万特所创建的生命不同于我们从科幻小说中看到的形式，他的最小化基因组探索更接近于克隆，被插入细菌中的组装DNA依靠自己的细胞机器进行活动，它是一种更前沿的生物合成学技术。  



　　合成细菌———复制出野生细菌有价值的功能  

　　其实，万特的工作相当于古人将鸟类和哺乳类动物驯化成家禽和家畜，这样或许更容易理解，他就是将野生细菌的某些特殊功能进行复制。  

　　其实科学家修饰细菌基因的工作已经开展了几十年了，现代农业和生物技术产业能用细菌生产蛋白质、疫苗和维生素类。目前重组基因组的主流技术虽然风险更小，但过于简单，它只是对已有的实验室和工业用细菌进行基因修饰。威斯康星大学的遗传学家佛雷德•布拉特勒组建的圣甲虫基因组公司就在做这方面的研究，他对大肠杆菌进行了基因修剪，减去那些不起作用的基因，以便这一“干净基因”在实验室和工业使用中更安全有效。麻省理工学院的科学家们也在进行相关实验。其实上述科学家的工作不能算是生物合成。  

　　进入21世纪，微生物处理技术进入新阶段。万特和其他生物合成学家认为，现在的主流技术太缺乏远见，它限制了科学家的眼光，让科学家们只能注意那些能在实验室培养的小部分细菌，这如同一个醉鬼凌晨2点在街上寻找车钥匙时，只注意灯柱周围有光的地方，而钥匙有可能在某个黑暗之处。与此不同，合成生物学家提出从零创建基因组并获得有用的细菌，并称这些新生命形式为合成细菌。这些合成细菌将大大开阔科学家们的思路，将从自然界获得的基因收集后重组，科学家们能够复制出那些无法在实验室培养的野外细菌的特殊功能。哈佛大学和麻省理工学院的科学家也在从事相关研究，但他们没有像万特这样善于夸张声势。  

　　万特就是这样与众不同，只有他在夸海口：合成细菌能改变世界。  



　　关于克雷格•万特  

　　万特出生在盐湖城，父亲是会计，母亲是家庭主妇，兄妹4人。后来全家移居加州，在机场附近的平房区长大。高中时，虽然加入游泳队并破过记录，但差点因考试不及格而勒令退学，除了追求女孩和冲浪外，他对学习没有丝毫兴趣。  

　　后来他参加了越南战争，在野战医院当一名海军医生。越战期间恐怖的经历，使他改变了兴趣，并用6年时间获得了物理学硕士和医学博士学位。毕业后在美国国立卫生研究院从事科研工作，在此期间发明了基因寻找的技术捷径，并用这一技术与同事一起在3年内发现并破译了数以万计的人类基因。  

　　1995年，他提出全基因组散弹式测序技术，即用测序仪将一个细胞的所有基因碎成很小的可以识别的DNA片段，然后用计算机对这些费解的数据进行处理，重组成全基因序列。这好比将20本百科全书撕成纸屑，然后按字、词、句、章和卷重新粘贴。美国国立卫生研究院的官员认为这样太麻烦，拒绝对其项目投资。  

　　1998年后，万特领导塞拉拉基因科技公司在3年内完成人类基因组测序而声名大噪。当时来自法国，德国，日本，中国等六国的科学家组成了一个多国合作小组，自1990年开展人类DNA测序工作以揭开人类基因组之谜。最初他们希望2005年前能够获得人类DNA序列的图谱，但是在耗费了巨额资金和一半预定时间之后，多国合作小组仅完成了3%%的测序工作。最后多国合作小组在克林顿总统的撮合下开始与Celera合作，在2000年6月完成了90%%，2001年初完成了99%%的人类基因组草图。有意思的是多国合作小组在英国的自然（Nature)上而Celera在美国的科学（Science)上各自独立地在同一周发表论文，在2001年2月12日的记者招待会上联合宣布人类基因组测序工作的完成。  

　　1999年塞拉拉公司上市，万特拥有的公司5%%股份在短短1年为其挣得7亿美元。由于2000年初公司股票升到247美元的高价，在加上基因信息共享的提出，万特对股东们的承诺难于实现，公司股价到2000年末降到36美元。2002年元月份，公司董事局一致同意将他扫地出门，他不得不深更半夜收拾东西离开公司。  

　　他回到自己的魔术师2号游艇上过起了隐居的生活，并开往加勒比海。他曾经非常消极，对自己极度不自信，并企图自杀。他希望通过狂购来治疗自己的伤痛，并花500万美元买了一幢山间别墅，有漂亮的游泳池，9英尺高的瀑布，而且可以瞭望整个加勒比海。但是这样舒适的生活并没有让他放松，他不停地喝酒，希望以此放松，但往往持续不到1小时。  

　　仅仅过了2个月，万特再次站了起来，2003年4月组建了克雷格•万特科学基金会，其中自己出资1亿美元，美国能源部投资1200万美元，开始了最小化基因组的研究。  



　　挑战和质疑  

　　万特自封为“超级酶”，像化学催化剂样，他能将极慢的状态大大地加速。其新的实验室只用了不到一年的时间就组装了100台超速基因测序机，90个工作台，和处理所有基因序列信息的超级数据中心，技术力量完全超过了塞拉拉公司。而且他还请来了自己的老朋友，因发现核酸内切酶而获得诺贝尔奖的哈密顿•史密斯先生。  

　　早在上世纪90年代中期，万特就在散弹性全基因组测序过程中突发奇想：生命所需的最小基因片段是什么？人类和动、植物的基因都成千上万，而单细胞生物的基因相对较少。1995年著名生物学家万特夫人破译了已知的最小基因组：生殖道支原体细菌的基因组，该细菌只含有470个基因。最后万特与夫人和其他科学家组建了一研究小组，发现只有265到300个基因是生命必须的。  

　　由于转向人类基因组测序工作，这一研究随之搁浅。现在他又开始了这一研究，并将生殖道支原体作为“模版A”计划的框架。公司成立了以史密斯领导的科研小组，攻克合成生物中长期困惑人们的难题。这些难题包括：找出那300个左右的基因给细胞以生命；目前实验室创建的最大病毒只有7500个遗传密码，而其模版A基因组是这一最大病毒的40倍；除去和替换细菌的基因也是一大难题；而且，即使各问题得到解决，也不敢肯定合成细菌是否具有活性。由于科学家对细菌的遗传密码的运行机理认识的不够，如果没有活性，将很难找到原因。  

　　万特一开完新闻发布会，科学界的质疑和批评就蜂拥而至。如果上述挑战中的任何一个无法解决，万特将合成细菌用于生产药物和环保产品的计划将被延后，将给这些质疑者提供说辞。一些科学家认为，万特的工作只是基因修饰，并不是所谓的合理细菌设计，真正的细菌设计要等100年以后，只有那时人们才能真正理解细菌最核心的生化活动细节。曾帮助万特入选美国科学院的分子生物学家纳顿•辛德也表示怀疑，“理论上可行，但生命物质并不完全遵循理论。”  

　　虽然万特将相关研究送给宾州大学的生物伦理代表团审查过，但这些伦理学家也表示了不安：“我们没有找到阻止实验继续的理由，但我们也发现需要注意的诸多情况，包括潜在的生物恐怖和环境问题。转基因食品之所以让我们觉得安全，因为有相关政策存在，同样我们应该制定监管生物合成的相关规则。”  

　　还有一些科学家认为万特应该马上停止相关研究。“他在试图缩短几百万年的进化历程，创立自己的生物起源版本。但是，他无法控制这些细菌是否会落入犯罪分子的手中，是否会造成新的环境问题，是否会感染人类。”  

　　万特对这些担心嗤之以鼻，他认为：恐怖分子不会借助于复杂的分子生物学来实施生物恐怖行为，他可以从任何一家医院获得传染性试剂，可以从任何一家农场获得炭疽病菌。至于环境的担心，由于这些实验室合成的细菌极其脆弱，流失到野外将难以生存。  

　　万特也通过积极工作来证明自己公司的潜力。他的研究小组，最近在英属百慕大群岛附近的马尾藻海中，发现1800多种新的海洋微生物，以及121万余种科学界从未见过的基因。万特之所以选择此地，是因为科学界认为马尾藻海营养贫乏，微生物数量有限，可以让取样工作单纯化。此外还有约5000个新基因，其功能涉及将化合物中的氢原子释放出来，而氢气正是人类寄望最殷切的新能源。  

　　万特的畅想还有很多。例如，紫杉醇是治疗乳腺癌和子宫癌的突破性药物，但由于它是从紫杉树的树皮中提取，每个病人每年就需要消耗3到6棵紫杉树。而利用紫杉树的针叶半合成的药物不但昂贵且难以生产。但是如果利用最小化基因组微生物，我们可以测得紫杉树的基因组，找到制造紫杉醇的基因通道，将这些通道插入合成的细胞中，就可以生产紫杉醇了。  

　　再比如甲烷球菌，它在深海中火山区的超高温下还能存活，并吸收二氧化碳，呼出大量甲烷（发电和家庭取暖用的天然气）。1996年，万特已经测出其基因序列，科学家只要找到起作用的基因，并将其植入合成细菌中，其制造甲烷的能力将大大扩大，这将产生一种既经济又环保的生物能源。  

　　现在，万特的游艇“魔法师二号”（SorcererII）已改装成研究船，目前停泊在厄瓜多尔外海的加拉巴哥群岛。他将收集海水样本并对其中数百万种生物进行基因测序，从而为自己的模版A计划找到更多的新基因。