基因检测：从阳春白雪到下里巴人

　　 

我们正进入基因组医学时代

    哈佛大学儿童医院研究员、复旦大学兼职教授  吴柏林

    一个有肠癌家族遗传病史的人，他自己患肿瘤的风险有多大，这一风险指数可以被预测出来；通过提取尚在母亲子宫里胎儿的致病细胞，就能了解该胎儿未来患贫血、糖尿病的可能性，做到及早预防；未来病人所具备的医学知识使他们成为半个医生，他们会和医生一起讨论，探寻最适合自己的医疗方案……不要以为这些只是未来学家的想象，在如今美国的一些医院，这已是真切的现实。

    不久前在上海召开的“基因组医学”国际研讨会，集中展示了这一领域的最新进展。为便于读者了解这方面的信息，本刊特辟专版，予以介绍。

    以基因检测（广义的基因诊断）为基础的分子诊断和分子病理是目前“基因组医学”成果开发和应用的开路先锋，主要针对严重危害人类健康的三大“杀手”——出生缺陷和遗传病、肿瘤和癌症、心脏和心脑血管疾病。运用基因检测来对这些严重疾病在发生或发展前作出分子遗传病理诊断，是基因组医学进入以预测、预防为主的个体化医疗时代的重要基础。当然，老百姓关心的是基因检测在哪些方面可能会对他们的健康增进有益。以下三个方面的基因检测常识将有助于公众普及教育。

    首先要知道，传统的基因诊断－基因检测巳今非昔比，不再是只针对较罕见的遗传病或特定个体、家系（少数人群），而是面向更多的常见病、复杂病、肿瘤和癌症，包括对感染性疾病病原基因的快速诊断。也就是说基因检测将与多数人群的医疗卫生保健密切有关。现今的基因检测可根据不同的目的和对象分为诊断性、筛查性、预测性。比如，诊断性基因检测已经能够对1000多种单基因病、数十种染色体病和近百种代谢缺陷症作出明确的基因诊断。可以是对已患病者的诊断，也可以是对胎儿的产前诊断和体外受精卵的预植入诊断。又如，各种筛查性基因检测是在群体中检测和发现个人是否携带致病基因，以防止可能造成的个体自身患病或遗传给后代发病。主要是指新生儿筛查、高危人群产前筛查、高发地区隐性致病基因携带者的筛查等。以上两类基因检测在中国的系统应用，将对降低出生缺陷和提高中华民族的人口素质产生重大社会效益和经济效益。

    其次要认识，近年来快速发展的预测性基因检测是在群体中检测和发现个人是否拥有某种疾病的晚发型致病基因型、风险基因型、易感基因型，以及某些与疾病相关的遗传多态性，以防止可能在青壮年甚至老年时发病；主要是指晚发型疾病的症状前筛查；复杂病风险基因型的筛查；癌症易感基因型的筛查。所有这些基因检测针对的都是表型正常的人群，期望能够在他们潜在的疾病和癌症的病症出现前或早期，从基因水平上得以诊断、预测、或评估患病风险，并提供及时的治疗或预防。预测性基因检测也可用于检测个人是否拥有与某种药物使用时的有效性和敏感性相关的遗传多态性，即药物基因型的筛查。并以该个体特有的基因型来指导科学用药，开展个体化医疗。最近发展的预后性基因检测，是对某些癌症患者能否有效地进行化疗进行评估的有力工具。随着更多的和全方位的预测性、预后性基因检测进入肿瘤医学，将会有力地增强对癌症易感基因携带者的预防和对癌症患者化疗效果的预后和改进。

    最后要了解，基因组医学的研究和高新技术的发展，将会持续地推动基因检测开发和应用的迅猛进步。不但是检测的对象和范围不断拓展，而且检测的准确性、敏感性和特异性日臻完善。近期目标是开发简便、高效的多个基因/多种疾病同步检测技术；高通量、自动化的检测平台；非侵犯性的产前诊断。目的是降低成本、方便公众，使得基因检测在医疗卫生保健中的应用尽快进入常规化、大众化，让更多的老百姓受惠于基因组医学。例如，串联质普仪（TMS）巳经显示了它在新生儿筛查中的高效率、低成本，一次性就可同时筛查几十种的遗传性代谢缺陷。又如，新一代的基因芯片不但能一次性同步检测与数十种智力低下综合征，而且还可能在全基因组范围内筛查基因缺失/重复综合征，即将原来的数十种分别的基因检测简化为一次性检测。这一新技术将会很快地替代落伍的染色体产前诊断。

    多元化的基因检测是21世纪基因组医学最重要工具之一，正在经历一场医学诊断的复兴和新生，并将在不断发展的个体化医疗中发挥举足轻重的作用，从阳春白雪走进下里巴人。

     临床医学将迎来一场革命

    中科院院士、北京大学教授  韩启德

    基因组医学是以人类基因组为基础的生命科学和临床医学的革命。近年来，世界上顶尖的科学和医学杂志，如《科学》、《自然》、《新英格兰医学杂志》、《美国医学会杂志》都对此发表了一系列专题和评论。尤其是在2003年，为纪念DNA双螺旋结构发现50周年，600多位全球顶尖科学家讨论后基因组的研究方向，得到一个共识，就是要将生命科学和临床医学结合，要将人类基因组成果转化应用到临床实践中去。2003年7月和2004年10月分别在澳大利亚和美国举行的国际遗传学大会和国际人类遗传大会都设立了“基因组医学”的专题研讨会。

    近年来，计算生物学、发育生物学、系统生物学等新兴学科应运而生，很多其他领域的科学家投身其中，这些整合研究在将来十几年、几十年间必将取得革命性突破，取得的成果将大大超越历史上取得的所有成果。临床医学研究，将从结构基因组、功能基因组和蛋白质组水平以及从基因和环境相互作用水平上研究疾病；通过疾病基因组早期诊断、预防、治疗疾病；通过药物基因组深入到个体化医疗。基因组医学的知识将不再局限于遗传医学和基因组医学的专家，而将贯穿于所有医生的医疗实践，当然也将融入公众和社会的日常生活。

    世界卫生组织预测，在20年之内，基因组医学在发达国家将得到很大的发展。科学家预计，到2050年，一个较全面、完整的以基因组医学为基础的医疗实践和卫生保健体系将有可能在发达国家成为标准和规范应用。现在，中国的科学家和医学家也已经具备这样的基础。如基因组及其相关研究方面，中国已具备一定的实力。在应用方面，在中国建立规范化、系统化和全面的临床基因诊断和分子病理诊断正呼之欲出。可以说，中国的基因组医学研究和应用已经初露端倪。

    “医患交流将越来越密切”

    美国科学院院士、香港大学校长、教授  徐立之

    根据现有的认识，绝大部分疾病的发生都与基因有关，有些疾病好像和基因无关，其实在本质上是有关的，如癌症的形成有遗传的因素，但很多却是与基因有关，如基因调控失调、身体细胞基因发生变化等。除了单基因引起的遗传病外，另一些常见病，如糖尿病、精神病等也与基因有关。现在已经明确，糖尿病的发生与患者体内某一段染色体的变化有关，相关的基因也找到了。但糖尿病很复杂，不是单一基因所致，而是由不同的基因导致的。

    由此，在全社会普及基因和基因组医学知识，帮助人们了解很多疾病的发生发展原因，可以使治疗更有效，这一点正变得越来越重要。

    随着越来越多的致病基因的发现，在美国，人寿保险等已经受到影响。例如，乳腺癌患者中有约10%的病人是因为体内有一种特定的基因改变(较集中在犹太人女性中)，这一发现对这部分妇女造成了很大困扰，她们的就业、保险等有可能因此而受影响。将来在糖尿病、精神病等疾患中，都会找到相关的致病基因，很可能也会引起一系列就业、保险、教育问题。可能有人会认为这些信息属于不能公开的个人隐私，但有些也非隐私，如飞机驾驶员的情绪不正常就会带来安全问题，这已不是个人隐私而涉及到很多人的安危。

    在基因组医学时代，现有的法律和社会规则很可能要作相应调整。面对挑战，不仅律师、法官需要学习，而是要更多的人一起讨论，以对基因组医学有基本的认识和判断。

    基因组医学带来的另一个重大变化，是医生和患者的关系。目前在国外，单基因疾病已可以上网查，去找治疗方法，自己照顾自己。发达的网络通讯技术使得患者及其家庭成员的医学知识不断提高，这种正在悄然发生的变化将对未来的医学模式带来难以估量的影响。

    置身这种变化，相关的从业人员如果跟不上或不适应，将难免被淘汰。医生需要了解更多，需要进修，了解正在发生的事情，减轻病人的痛苦。知道了每一个人的病不一样，知识也增加了许多。

    在基因组医学时代，病人完全可能成为半个专家，一般医生未必比病人懂得更多。因此，医生除了加强进修，还要善于向病人学习，与病人成为伙伴关系。

    在专业进修方面，医生们也可以采用网络交流的方式，汇集世界各地、各种病的治疗、护理心得，借助互联网来集纳和分享知识。

    在基因组医学时代，医生学的东西将越来越普及，而与此同时，专家越来越多，其中很多就是患者。目前已经出现了病人用自己的细胞、组织尝试给自己治病的现象。开会时在上面演讲报告的学者很可能自己就是患者。我的同行里就有人用自己的肝、腺等组织来做治疗试验，试图找到囊状纤维化的病因。有些病人用自己的DNA、基因去作分析，找出哪些基因与疾病相关，甚至有医生把自己的组织、染色体拿去做实验，这些都大有人在。

    一方面，病人从被动的一方变为参与的一方，同一病患者中自发的交流治疗经验的联盟组织越来越多。另一方面，医生和病人间互相交流探讨的趋势也将越来越明显。这种由基因组医学带来的变化今后将越来越多地表现出来。

    让每个孩子成功

    中国优生优育协会会长、研究员  秦新华

    尽管基因组医学目前还只是在酝酿过程中，并且从规律的揭示到真正意义上的临床应用还有很长的路要走，但现在已经看到这是未来医学的方向，而且从遗传学到基因，再到基因组医学，发展越来越快。基因组医学的成果不仅可以造福广大患者，而且相关的技术有助于优生优育的开展。

    优生优育的本质是研究人的健康发展，其目标是充分开发每个孩子的聪明才智，让每个孩子有一个健康、快乐、幸福的人生。这种预期是有科学根据的。采用现代生物学、遗传学、脑科学、基因组医学等手段，通过早期干预，现在已经能做到尽可能地预防包括有遗传缺陷、先天性疾病的孩子的孕育。即使发生了，也可以通过一些早期干预方法，在关键期给予指导，使病情得到缓解，如现在21三体综合征患者的生存情况已经较前大有改善。

    开展优生优育研究的另一作用是指导健康人群。过去认为人的潜能取决于脑的发育，完全是先天的。随着神经科学和脑科学研究的深入，现在认为一个人的潜能能否得到充分发挥，除了遗传先天因素外，后天环境的支持也必不可少。这就涉及到大脑的发育、遗传的发展。21世纪是生命科学和脑科学的时代，需要大力推进这方面的发展，去揭示生命科学、脑科学和人的智能的奥秘。遗传学能发展到基因组医学是和很多学科的发展分不开的。最终是因人而异的，个体医学也由此应运而生。

    中国传统医学在这其中也是有所作为的，也应得到整合发扬。其背景是一方面学科越来越细分，但同时又出现了对已有知识不断整合的趋势。现在对人的生理规律的揭示还只是很小一部分，譬如音乐疗法为何有一定的效果？其中内涵都有待挖掘。

    优生优育关注的重点之一是大脑发育和健康孩子的优育。现在看来，即使一个孩子的大脑和各项生理指标都达标，但如果生活方式不健康，照样会造成疾病。所以孩子出生后的智力开发是否得当，是否在其最容易学习的时期给予认知、语言方面的适当训练，是一门重要的学问，关键期很重要。另外，在同样的环境中，为什么人的发展差异很大，看来这与统一协调的训练、及时开发孩子的潜能有关。随着基因组医学的发展，对学前教育、儿童智力开发等都会有新的认识和推动。总之，这方面大有文章可做，目标是使中华民族复兴不要输在起跑线上。

    老百姓的支持很重要

    胡流清，纽约西奈山大学教授  Savio Woo

    基因组现在非常热门，除了基因组医学外，连考古学、法律都在用基因组的研究成果，医学只是其中一部分。再过十年，可能什么都会与基因有关。

    医学上过去30～50年来的变化可谓惊人。50年前人们对医学的认识与今天的认识有天壤之别，再过50年回过头来看会感觉现在对人体和医学的认识真是太幼稚。

    进步是一定的，就看在哪里发生。中国不抓住基因组医学的机遇，其他国家就会抓住。中国要支持基因组医学研究，不光是政府支持，老百姓也要支持，因为老百姓不支持，科学家最终很难做下去。老百姓为什么要支持？因为每个人都要生病，生病要找医生，没有创新就没有新的药物，最终吃亏的是老百姓。老百姓支持，大家同心协力去做，就会有新的药物不断问世。

    对科学家来说，做了这些年，现在已经可以从基因角度来诊断单基因遗传疾病，包括我25年前发现的苯丙酮尿症(PKU)。下一步怎么做？来做产前诊断的父母都希望孩子没病，但毕竟还有部分孩子可能患病。科学家所要做的是要提供一种方法，让患者在Yes、No之间有更多的选择，譬如用一种正常基因来取代有病基因。如能做到这一点，不是很完美吗？正是这些需求推动了20年前的基因治疗研究。

    但到了真正要做基因治疗，才发现这完全是一个全新项目，有各种各样的难处，例如仅仅要把药(基因)准确送到有病的部位，就是一门全新的学问，这就是为什么花了20年还未完全成功的原因。但是20年积累的经验，发展出来的很多新技术已经可以把基因(药物)送到肝、心脏、脑子里，并使其正确表达，这在动物实验中已经做到，而且不是个案。但这些过程老百姓不知道，老百姓关心的是结果，能不能把病治好。

    只要坚持做下去，估计不用太久，在单基因疾病上就能看到局部的小规模的成功，然后扩展到多基因疾病和比较复杂的疾病。譬如肿瘤治疗，如果等全部了解了再去治疗就晚了，为什么不可以考虑手术、基因治疗？总之只要把肿瘤杀死就行。

    全球第一个基因治疗产品出自中国，是深圳一家公司研制的一种治疗头颈部位肿瘤的基因药物。据悉，第二个基因治疗产品也已获批准，是上海一家公司的产品。这些产品的受益者是肿瘤患者。当然这些基因药物是否能完全治愈肿瘤还有待观测，但至少能大大缓解病情。这一步迈出后继续下去，中国会有一批基因治疗产品问世，这样几年后在肿瘤治疗上一定会引起革命性变化。这方面中国走在了世界前列。中国在基因治疗的基础研究方面并不先进，但从已有知识发展到临床试验，再做成产品，中国是走在全世界前面的。

    专家共识

    系统生物学：在实验室与临床间架一座桥梁

    攻克癌症是基因组医学的重要目标之一。系统生物学研究正在实验室与临床间架起一座桥梁。白血病，是以造血干细胞(HSPCs)分化受阻、并异常增殖为特征的恶性血液疾病，涉及到基因组的动态变化。染色体易位和点突变是导致白血病的主要机制，如转录因子(TFs)中的突变阻碍了造血细胞的分化以及随后的细胞凋亡，而发生在酪氨酸激酶(PTKs)里的突变又导致HSPCs增殖和存活的优势，这两类突变代表了最常检测到的遗传异常。白血病的一些亚型有融合基因的特征，然而，流行病学调查以及基因型数据都表明许多白血病细胞不只有一个回复突变，从白血病动物模型得到的数据强烈支持白血病具有多步骤的发病机理，TFs和PTKs的异常需要共同发生才能导致一个完全的白血病表型。而骨髓和胞浆微环境的异常也在白血病的发生中起了重要作用。因此，我们说白血病是一类复杂的、系统性的疾病，是遗传异常和环境异常共同作用的结果。从系统水平去理解白血病的发病机制会有助于更好地开发治疗方案，这种研究应该基于系统生物学和白血病的分子生物学基础。相信在基因组医学时代，对急性早幼粒细胞白血病的治疗性方法将会成为一个范例。

    ——陈竺（中国科学院副院长，院士）

    在“宫中”诊断和治疗

    基因治疗在美国已经尝试15年了，但进展很慢，很难预料遗传性疾病何时能通过技术予以根除。但由于基因组科学的进展，医学的面貌将因此发生全新的改变。

    一是许多以前难以或无法诊断的疾病，现在能诊断了。如Ⅰ型糖尿病与遗传有关，Ⅱ型糖尿病则由多种因素引起，其中一种是基因突变所致，而且早期就发病。现在已能通过产前诊断防止Ⅰ型糖尿病潜在患者的出生，乳腺癌也可以通过这种办法加以预防。

    高血压是与糖尿病相似的另外一个例子。高血压一般认为是多因素引发，但也有一、二种是由单基因变化所致，所以也可以通过基因治疗的方法防止下一代发生这种病。

    另外一个领域是药理遗传学。以往治同一种病，同样的剂量但效果大相径庭的情况并不鲜见。现在知道药物代谢表达是因人而异的，根据个体代谢表达的不同现在可以确定不同的剂量。这其中的道理有点类似喝酒，有些人一喝酒脸就红，这就是基因决定的，也是理解药理遗传学的典型例子。

    ——简悦威(美国科学院院士、加州大学旧金山分校教授)

    一次革命性的转折

    近年来，基因组学所取得的进展正在使医学发生革命性的变化；医学研究正在从遗传学转向基因组学，成为基因组医学，也就是说：从过去传统的、实验室的科研，转向临床研究，我个人认为这是一次革命性的转折，这个转折在未来的十几年里可能会大大超越过去几百年的成就。

    作为一个医学工作者，我希望今天的会议有助于建立一个平台，能够促进临床和基础的结合，促进从事基因组学研究的人员和临床工作者联手共同解决目前影响人类健康的重大疾病，希望这样一次会议能推动我国基因组医学全面快速的发展。

    ——王为平(复旦大学副校长、教授)

    受益的不仅仅是疾病人群

    基因组学研究和医学研究有着密切的关系。随着人类基因组计划的完成和人类疾病基因密码的解读，基因组学研究突飞猛进，已经进入了后基因组时代。基因组学研究的技术手段和成果已经开始应用到临床领域。特别是分子诊断和分子病理的研究将大大提高临床诊断的精确性和准确性。不仅仅对疾病人群，而且对疾病的预防等卫生保健领域都将受益。这一方面将提高我国人群的卫生保健水平，提高人口素质，具有广泛的社会效益；另一方面也将大大减少我国在临床方面的支出，具有显著的经济效益。

    ——孟群（国家卫生部科教司司长）

    其他与会专家的共识和呼吁

    1.首先政府要投入更多的人力、财力来做研究，抓住基因组医学的机遇。而且不光是政府支持，老百姓也要支持，大家都要同心协力去做，就会有新的成果不断问世；可以从基层做起，如通过行业协会等，制定相应的诊断和质控标准，推动政府出台相应的政策法规。

    2.建立合适的平台和稳定的机制，从分子诊断和分子病理着手促进临床和基础的结合，促进从事基因组学研究的人员和临床工作者联手共同解决目前影响人类健康的重大疾病，推动我国基因组医学全面快速的发展。

    3.基因组医学的发展，中国传统医学在这其中也是有所作为的，也应得到整合发扬；优生、优育、优(早)教，使中华民族的全面复兴不要输在起跑线上。

    4.有必要向全社会普及基因和基因组医学方面的知识，以帮助人们了解很多疾病，使得将来的治疗更有效。

    5.随着基因组医学时代的到来，医生也需要加强进修，了解正在发生的事情，还要善于向病人学习，与病人成为伙伴关系。

    本次研讨会组委会秘书长卢大儒教授、总协调人钱吉教授对采访工作给予了大力协助，特此致谢。