中国是流感病毒新变异株发源地吗

　　2004年东南亚禽流感流行时，英国《新科学家》杂志撰文声称中国是此次H5亚型禽流感“发源地”。中国真的是流感病毒新变异株的发源地吗？记者近日就此采访了复旦大学公共卫生学院院长姜庆五教授。

　　流感流行和变异特点

　　姜庆五教授说，世界上有一个影响甚广的假说——中国，特别是华南地区是全球流感病毒新变异株的起源地，而要了解这一假说的来源，就必须先从流感流行和变异的特点说起。

　　人类感染流感病毒是惟一能在短时间内引起世界范围大暴发的病毒，它难以控制和预防的重要原因在于非常容易产生变异。这可细分为两种情况。一是抗原漂移，流感病毒为RNA病毒，其RNA复制酶缺乏校正阅读能力，基因序列在复制时比较容易发生错码，这些错码的不断积累可使该基因所编码的蛋白质抗原逐渐发生抗原漂移。

　　这一点在流感病毒的血凝素抗原（H抗原）上表现得最为明显，而H抗原又是流感病毒引起人类免疫系统所产生抗体的关键靶标。由于H抗原在复制时持续产生抗原漂移，使得先前的流行株流行时刺激人群所产生的免疫屏障在新的变异株面前完全失效，从而导致新的流行。这也是为什么同一个流感H亚型在人群中流行了几十年，却每年都有新暴发流行出现的原因。

　　二是基因重组，流感病毒的遗传物质由8条RNA序列构成，如果在动物身上同时感染了多种类型的流感病毒，就可能产生新的突变重组株。如果该重组株的H抗原部分或全部来自于人类以外的宿主，使得人类已有的免疫体系无法识别，就可能引发新的大流行。历史上所记载的4次流感大流行，其病原体很可能都是通过病毒的重组而来。

　　但是，重组株想要威胁人类健康还必须解决一个难题，即如何传播给人。实际上，野生禽类才是流感病毒的天然宿主，所有的人流感病毒最初都是从禽流感病毒跨宿主传播来的。禽流感病毒无法在人体细胞膜上找到相对应的受体，因此就不能直接感染人，必须要有某种动物作为中介才行。猪就是这样一个可能的中介物种，猪的呼吸道和消化道同时具有人流感和禽流感病毒的受体，因此既可以感染人的流感病毒，也可以感染禽的流感病毒，从而为两种病毒的重组创造了有利的条件。



　　“中国起源说”的由来

　　姜庆五教授介绍说，“华南是世界流感发源地”这一假说最早是Shortridge于1982年在英国的《柳叶刀》杂志上提出的，认为动物特别是中国南方的家禽家畜（鸭和猪），是对人传播流感病毒的根源，也是基因重组出现新亚型的根源。该假说的理论基础是中国南方有大量密集的农村人口，而且往往人、猪、家禽同居一室，增加了流感病毒重组机会，滋长了跨宿主传播和流行的几率。

　　由于长期以来中国在科研领域的落后，对此类假说提不出强有力的反驳证据，国内也有学者对此推波助澜。20多年来，这一假说似乎已经变成了流感病毒传播和变异的客观事实，在国内外各种学术论文和研究报告中被广泛引用，已经没有多少研究者想要对其真实性进行验证了。



　　流感变异规律需深入解读

　　姜庆五教授说，生物信息学领域中已经积累了大量的流感病毒基因测序数据，其中H3序列达1000余条，它们蕴涵了病毒变异的丰富信息，这使得基于大批量基因序列数据的深入研究变得可行。复旦大学公共卫生学院流感研究课题组张文彤博士最近构建了流感病毒H3基因完整的进化树，该进化树生动地展示了H3抗原从1963年至今的进化历程。

　　禽类作为流感病毒的“蓄水池”，其群体中的H3亚型流感病毒在数十年间基本上并无明显的变异，但自1968年传播到人群中后，由于受到人群中免疫压力的作用，其序列开始出现高速变异，此后整棵进化树的主干都是由人序列构成。从进化树的结构特征进行分析，可以发现此时序列的变异完全都是点突变的逐渐累积，在主干中并未发现由于基因重组而出现进化方向的较大改变。虽然这几十年间出现了多起病毒跨宿主传播事件及病毒的重组事件，且大多与猪有关，但是这些都未能对人流感病毒的变异产生任何影响，相应的变异株只是在猪群或其它动物中造成了新的流行。

　　显然，进化树分析的结果显示出在这几十年的时间中，基因重组并未对H3亚型病毒在人群中的流行和传播造成影响。这是为什么呢？原来，能够和宿主细胞上的受体相结合的也是H序列，这是病毒传播的先决条件，因此那些重组株如果想在人群中得到传播和流行，其H序列必须来自于人株病毒，否则根本就不能获得“入场券”。虽然禽或其他宿主的H序列有可能通过重组和突变获得这种能力，就像1968年H3亚型初次在人群中传播一样，但这种可能性微乎其微。



　　“发源地之说”是偏见和歧视

　　既然H3病毒在人群中的变异主要是由于抗原漂移所致，那么这些抗原漂移所致的新突变株是否特别和中国“有缘”，或者说那些疫苗制备推荐株是否主要来源于中国？姜庆五教授介绍，以1968年以后在人群中流行的主要亚型H3N2为例，WHO先后一共发布过23株抗原推荐株，其中有9株采集自中国，是发现推荐株最多的国家（地区），其次为大洋洲，共5株。这似乎说明了中国应当是H3亚型新变异株的发源地，但是如果注意到时间分布，则会发现中国主要是在1986～1995年间一共出现了7株推荐株，特别是在1987和1989年均出现了两个推荐株。

　　但在此时间段之外，除1968年第一株人H3亚型推荐株采集自香港外，只有2002年在福建又发现了一株推荐株。这就是说，在1970～1985年的15年间，虽然前后出现了8株推荐株，但均与中国无关。显然，在H3亚型抗原漂移的过程中，新变异株的出现并非都是和中国有关的。

　　如果将这一结果和中国起源说的主要论据结合起来，就会发现由于已经明确人H3序列的变异主要受到的是人体免疫屏障的驱动，与其他宿主没有太大关系，因此华南地区的混养环境不应当影响病毒的变异，所以对于已经在人群中流行的流感亚型而言，其新变异株的出现应当和中国无明显关联。

　　那么，是否可以退一步认为基因重组所致的突变株主要起源于华南？姜庆五教授认为对这一问题还需要作深入研究。有趣的是，近年来人、猪流感病毒重组事件在欧洲、北美均有发生，中国这个重点怀疑对象反而平静得多。实际上，猪作为中间宿主的作用等问题还没有最终的定论，而且相比之下，东南亚地区的混养环境和气候条件应当比华南更容易导致重组突变株的出现，也更有资格被怀疑为发源地。把最早出现在东南亚的H5禽流感的源头也说成是起源于中国，这完全是对中国的习惯性偏见和歧视在作祟。