我国微生物药研究“悲喜交集”

　　悲：与化学药物、生物技术药物和中药的研究开发相比，微生物药物的研究开发进展缓慢，仿制研究相形见拙；

　　喜：在过去的２０年间，我国在微生物药物领域取得了不少成果。

　　微生物产生的次级代谢产物具有各种不同的生物活性，抗生素是人们熟悉的具有抗感染、抗肿瘤作用的微生物次级代谢产物。自从２０世纪４０年代初青霉素用于临床以来，抗生素为人类作出了卓越的贡献。随着这一领域的迅速发展，在发展抗生素的同时，国外很多大型制药公司的研究机构和有关的科研院所将更多的精力投入到寻找其他具有生理活性作用的微生物次级代谢产物如：特异性酶抑制剂、受体拮抗剂、免疫调节剂和抗氧化剂等，即微生物药物的研究，并取得了丰硕的成果。

　　新微生物药的“发现之旅”

　　微生物产生的很多初级代谢产物，如氨基酸、核苷类，以及酶或辅酶等，作为保健、治疗或辅助药物发挥了重要的作用。另外，近年来，微生物产生的一些酶在手性药物的合成、消旋药物的拆分，以及通过生物转化技术寻找新药等方面取得了长足的进步。许多化学合成工艺相当复杂的药物、食品添加剂、维生素、化妆品和其他一些精细化工产品合成过程中的某些重要反应，目前已经能够用微生物或酶转化技术得以替代。通过组合生物转化技术，能够获得许多新的生物活性物质。

　　推动从微生物次级代谢产物中发现新药的核心动力是：自然界中微生物的多样性及其代谢产物的多样性，已经作为药物给予了人类巨大的贡献。特别是这些小分子次级代谢产物往往用化学的方法是难以合成的，或即使能够在实验室得以合成，但往往难以实现产业化，以及这些小分子物质往往可以作为先导化合物，再通过化学修饰的方法或其他修饰方法，得到具有应用价值的药物。这在目前临床应用的各种疾病治疗领域，几乎都能够发现这些药物。特别是随着生命学科的发展，很多与体内疾病发生有关的病因学机理得以阐明、药物的作用靶点可以在体外建立模型并得以进行大规模的筛选，以及其他相关技术的应用，如计算机技术、分离纯化技术和菌种培养技术等。

　　新技术的应用为新药的发明注入活力

　　在过去的３０多年中，微生物转化或酶转化技术在有机化学合成领域中的尝试使不仅在理论研究的同时，在实际应用方面都取得了长足的进步。许多化学合成工艺相当复杂的药物、食品添加剂、维生素、化妆品和其它一些精细化工产品合成过程中的某些重要反应，目前已经能够用微生物或酶转化技术得以替代。更为重要的是，利用微生物转化技术，为新药的发现提供了一条新的途径。

　　一、利用微生物或酶的转化实现关键和复杂的药物制备步骤

　　将微生物转化技术应用于药物制备，主要解决采用化学的方法难以解决或无法实现工业化的复杂反应有：手性中间体的制备和对映体的拆分等。在已经上市和正在开发的许多药物中已结合采用微生物转化技术实现的有：甾体药物、抗高血压药物（Ｓ）－卡托普利、解痉药物（Ｒ）－巴氯芬、降糖药物格列吡嗪、钙通道拮抗剂地尔硫、非甾体消炎药物萘普生、布洛芬和酮洛芬、β－内酰胺类抗生素氨苄青霉素和头孢氨苄、抗病毒药物利巴韦林和扎那米韦、抗帕金森氏症药物Ｌ－多巴和溴隐亭，以及抗哮喘药物Ｌ－麻黄碱和Ｄ－假麻黄碱等。其他一些如Ｌ－肉碱、Ｒ－（＋）硫辛酸、Ｄ－泛酸和多不饱和脂肪酸等。关键中间体如６－ＡＰＡ、７－ＡＣＡ和７－ＡＤＣＡ、Ｄ－苯苷氨酸和Ｄ－对羟基苯苷氨酸等。

　　二、 利用微生物或酶的转化提供发现新药的新途径

　　利用基因工程技术，将某种特殊的酶基因整合到另外一种抗生素产生菌中，可以得到所谓的“杂合抗生素”。国外对杂合“糖苷类抗生素”的研究比较多，取得了重要的成果。国内学者王以光教授研究开发的异戊酰螺旋霉素（将碳霉素产生菌中的酰化酶基因整合到螺旋霉素产生菌），即将结束临床进入市场，这是迄今为止国内外唯一一个实现产业化的利用基因工程技术获得的“杂合抗生素”。

　　组合生物转化是指利用一种以上的具有特殊转化功能的微生物或酶，对同一个母体化合物进行组合转化，以得到化学结构的多样性，它是从已知化合物中寻找新型衍生物以及从简单化合物制备复杂化合物的有效手段。这是一种发现新药的有效方法和途径。

　　三、利用组合生物合成技术，创造非天然的新微生物药物

　　组合生物合成是近年来发现新微生物药物的研究热点之一。与组合化学合成不同，后者是指在不同结构的构建之间以共价键系统反复地进行连接，从而产生一批不同的分子实体的方法，而组合生物合成是指在生产微生物次级代谢产物合成途径中涉及到的一些酶的编码基因之间进行互换，由此产生一些非天然的基因组或杂合基因，从而产生许多新的非天然的天然化合物的方法，其是建立在生物体内的生物合成途径的基础上进行的。

　　微生物药研究“悲”中有“喜”

　　２０世纪５０年代至６０年代，是我国抗生素研究开发的黄金时期。一般而言，国外发现的新抗生素，我们一般在５年之内能够筛选得到。国内从事新抗筛选和抗生素研究的机构、队伍和热情，可以与当今研究生物技术药物或中药现代化相媲美。

　　但是，一方面由于自上世纪７０年代开始，发现新抗生素的难度增加以及抗生素研究周期长投入大等原因，另一方面更为重要的呵，随着我国改革开放、市场经济的全方位冲击，新抗筛选和抗生素研究的机构、队伍和热情迅速下降。即使一些原来非常重视抗生素生产研究的企业，目前已经基本上没有自己的研究队伍。最终导致即使近年来我国的化学合成仿制药物研究如火如荼，而微生物药物的仿制研究相形见拙。

　　近年来，尽管与化学药物、生物技术药物和中药的研究开发相比，微生物药物的研究开发进展缓慢，但还是出现了不少成果。在过去的２０年间，我国开发成功了不少成果，如螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、小诺霉素、万古霉素、替考拉宁；抗肿瘤抗生素阿霉素、丝裂霉素、博莱霉素、博安霉素等；抗鸡球虫抗生素盐霉素、莫能霉素等；免疫抑制剂环孢菌素、他克莫司等；降血脂药物普伐他汀、洛伐他汀等；降糖药物阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖等；非典型大环内酯类抗生素阿维菌素和依维菌素等。

　　特别值得欣喜的是，成功开发的具有独立知识产权的一类新药利福喷丁和依替米星已经实现了产业化，正在进行临床研究的必特螺旋霉素和力大霉素具有很好的抗菌和抗肿瘤疗效，很快将实现产业化。

　　另外，国家为了鼓励微生物新药的研究，科技部在“九五”期间建立的新药筛选平台中，有２个为微生物新药筛选重点实验室，“十五”期间的微生物新药筛选队伍又有所扩大。

　　对微生物新药研究开发的思考

　　一、微生物药物应用领域逐渐扩大

　　从目前临床用药来看，在抗感染治疗领域中，直接来源于微生物代谢产物的抗生素及其衍生物，其用量最大，品种最多。在其他治疗领域如抗肿瘤、免疫调节、降糖、降血脂等方面不断扩大。且由于微生物药物的特殊性，其生命力往往优于其他药物。

　　另外，作为重要的生物农业用药和畜牧用药，微生物药物的应用不断扩大。如在农业方面，广泛使用的有除草剂、植物生长促进剂和抗菌抗虫剂等；在畜牧业方面，广泛使用的有非典型大环内酯类抗生素和聚醚类抗生素，以及作为动物专用的生长促进剂等。

　　二、微生物资源的特殊性

　　我国幅员辽阔，微生物资源极其丰富。人们对能够产生生理活性物质的微生物的认识非常有限，如何寻找我国特有的微生物资源，是寻找微生物药物的重要途径和方法。特别是对一些稀有微生物、极端环境微生物、海洋微生物和植物内生微生物，有必要进行深入的研究，它们是发现微生物新药的宝藏，是我国特有的资源。

　　三、运用基因工程技术，构建产生杂合微生物新药的工程菌

　　基因工程技术已经成熟，利用微生物药物生物合成的原理，从分子水平改造已有的微生物药物产生菌，是获得微生物新药的一条重要途径。

　　四、政府应该重视对微生物药物的研究开发

　　这些年来，国家对中药现代化、基因药物、化学创新药物以及新型药物制剂等领域制定了一系列的导向性政策，并给予了很大的经费投入，致使我国在这些研究领域有了长足的进步。但是，微生物药物的研究开发虽然是一个传统的领域，但纵观国外的研究进展，这还是一个“经久不衰”的研究领域，其不断有硕果结出，且随着各种新技术的应用和新学科的融合，相信会结出更多的硕果。