促渗系统成为经皮给药制剂研发“新宠”

　　本期话题：经皮给药制剂促渗系统开发新进展

　　做客专家：浙江大学药物制剂研究所所长梁文权教授

　　根据MicropatentPatsearchFullText等数据库中收录的与经皮给药系统相关的美国专利，经皮给药系统专利自1977年开始呈不断上升的趋势，且在过去的十年中保持持续增长状态。

　　经皮给药系统研究开发中的一个较热的领域是促渗系统的改进，即利用机械能量的技术改变皮肤屏障（主要是角质层）或增加药物分子的能量来增加透过皮肤的药物释放量。研究活跃的促渗技术包括离子导入（使用低电压电流使药物通过皮肤）、电穿孔技术（使用高压短电脉冲创造暂时的皮肤水性通道）、超声波法（使用低频超声波能量破坏角质层）和热穿孔技术（使用热能使皮肤更具透过性）、激光技术（在表皮上融化角质层）、微针装置（在角质层产生微孔）等。

　　离子导入贴片

　　离子导入是用利用电场的驱动作用，增加药物的经皮渗透速率的一种方法。在离子导入系统中，一对很接近的电极被置于皮肤上，在皮肤和下面的毛细血管间建立了一个电极电位。离子导入法可有效地扩大能经皮转运的化合物的范围，包括蛋白质类和肽类。因为电流可以被开、关和改变，所以离子导入能被快速发动和取消，使药物的转运被很好地控制和调整。

　　美国Vyteris公司开发出一种离子导入贴片。对带正电的药物，Vyteris的贴片包含了一个药物储库（正极）和一个回收储库（负极），一个电池组和微型处理器连接着正极和负极的储库。当贴片被置于皮肤上，电流的开关打开时，带正电的药物分子从正极穿过皮肤到达下面的毛细血管床。药物的释放程度与电流大小成线性相关，也与药物的分子大小和结构、电荷，以及药物浓度、处方中竞争离子、促渗剂和贴片大小等有关。

　　美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴片E－TRANS包括电极、一个电子调控器和一组电池。其中一个电极上有一个药物储库，另一个电极上的一个含有盐水的储库被用来恢复电化学平衡。其开发的芬太尼E－TRANS已在美国获得认证。这套装置使用非常方便，患者在按下按钮几分钟内即可感到疼痛减轻。”

　　通用医药公司开发的Lectro贴片，具有像磁盘样的形状，直径在3～4厘米，包括一对碳或硅电极，一个药物储库，一个微处理器和一对电池。Lectro贴片设计的核心是它采用交流电，从而可以消除对组织的损害和疼痛。因为当直流电作用于皮肤时，体液中大量的氯离子被正极吸引，在那里形成了盐酸溶液，如果浓度较高就会对皮肤产生损害。同样，钠离子在负极会形成氢氧化钠溶液，对皮肤也有损害。

　　第四种离子导入贴片WEDD，是包着电池的一次性离子导入贴片，由美国BirchPoint医药公司研究开发。WEDD贴片设计的核心是有固定输出的电容、超薄电池。这种贴片采用的基材是柔软、透气的纺织品，厚度不超过两毫米。第一代WEDD贴片已经在美国和欧洲上市，用于肌腱炎和滑囊炎等的局部治疗。BirchPoint公司现正在开发地塞米松WEDD贴片。

　　电穿孔系统

　　以色列的TransPharmaMedical公司开发的ViaDerm系统使用无线电频率（RF）的交流电在角质层中产生宽约100微米的水性通道。这项技术也是惟一应用无线电频率的交流电转运药物的技术。Vi鄄aDerm系统包括一个可重复使用的、手控的电子单元和微电极组。当通道形成的时候，电流自动中断，通道仅仅到达表皮。该公司开发的格拉司琼ViaDerm给药系统，在给药后9小时可达到稳态血药浓度，并可维持24小时。

　　激光转运设备

　　美国Ferndale公司研发的激光辅助转运（LAD）设备是一个手控的电子设备。在使用时，可将其按在皮肤上，使暴露的治疗部位接受脉冲低水平激光。虽然它可破坏皮肤的屏障功能从而使药物分子更快地通过，但其发出的激光作用温和，能使脂类和蛋白类重排或除去死细胞。除用于局部麻醉之外，Ferndale公司正在研究LAD在疫苗、抗炎药和维生素经皮给药中的应用。

　　热穿孔贴片

　　热穿孔技术是对局部皮肤进行脉冲加热，从而在角质层中形成水性通道的一种技术。除了促进常用药物的经皮吸收，此法还被用于DNA疫苗给药和志愿者的组织间液葡萄糖抽提。目前很多公司正积极致力于该方法的应用研究。

　　Altea公司开发的PassPort贴片包含了一系列电热丝。在给药系统中，电热丝经脉冲电流一次加热几毫秒，令角质层融化，从而使贴片中的药物成分扩散进入皮肤。由于该系统产生的热能只透过角质层几微米，因此不会损伤活性组织或到达神经末端。

　　超声波促渗技术

　　自美国麻省理工学院的三位科学家在1995年首次报道利用低频超声波介导成功地将胰岛素透入皮内后，利用低频超声波介导经皮给药的研究立即引起广泛重视。位于美国马萨诸塞州的SontraMedical公司已将超声波技术用于药物经皮转运，这项技术被称为SonoPrep。该技术采用55千赫兹的超声波，作用15秒钟，超声波可导致组织中产生空泡，从而破坏细胞的脂质双分子层，使角质层上产生微通道。该公司指出，超声波打开的孔道使角质层的运输能力增加了100倍。临床试验中，Sono鄄Prep技术使局部麻醉时间由原来未使用促渗技术的1小时减少到5分钟。

　　微针装置

　　微针阵列贴片的表面是一片微针阵列，每平方毫米约有50针，3毫米×3毫米的有400针，每根针长约150微米。它刚好能穿破表皮而不触及神经。微针可以是硅或中空金属针，药物被涂在微针表面或药物溶液被充填在中空金属针中。这种技术也可以结合离子导入使用。Alza公司开发的微针装置Macroflux适合大分子药物的给药。它可使人生长激素的透皮速率提高100万倍。

　　人体对照研究发现，Macroflux贴片的耐受性很好，在应用部位只有一点点或基本没有红斑。表皮水分丧失测量显示，在贴片去除一小时后皮肤上开放的路径关闭。迄今为止的临床研究显示，现在没有证据证明使用和去除Macroflux贴片后会引起皮肤感染。

　　Alza公司的科学家介绍，Macroflux转运一个45千道尔顿的蛋白抗原的免疫反应比相同剂量的肌肉或皮下注射转运的要好。另外，Macroflux经皮技术可对7千道尔顿的反义核苷酸提供系统控制和持续转运，在两平方厘米的贴片上24小时可转运15毫克。

　　Alza公司现正在寻找合作伙伴，利用Macroflux改进产品。其中，Alza公司和加拿大的Theratechnologies公司达成了一个协议，即使用Macroflux转运Theratechnolo鄄gies公司的专利分子TH9507。这是一种人体生长激素释放因子类似物，被用来治疗睡眠障碍、老年患者的免疫功能障碍。