药物基因组学新指南推动“个体化用药”

　　

    ２００５年３月２２日，美国食品与药品管理局（ＦＤＡ）颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ Ｄａｔａ Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ）”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。 

    新指南释义 

    新指南澄清了ＦＤＡ对药厂的政策。指南列出了ＦＤＡ想从新药临床试验中了解的信息类型，对制药界普遍关注的问题给出了比较明确的答复，例如，在提交初步资料的基础上ＦＤＡ是否将要求更多的药物基因组学研究，根据亚组人群得出的药物基因组学结果是否将使该药的适应证变窄，当回顾性分析提示药物基因组亚组出现不同应答时是否要求进行新的亚组人群研究等。 

    新指南对药厂何时、以何种方式提交药物基因组学资料作出了详细规定。简言之，在下列情况下，药厂必需提供药物基因组学资料：①如果这些资料对说明该药物标签上的剂量、安全性或有效性具有重要参考价值，那么药厂在申请时必需提交；②在含有某一遗传学标志物的亚组人群中进行的药物临床试验，必需提交药物基因组学资料；③有效的生物标志物，即患者的遗传学变异已被证实与其对某些药物的反应相关，必需提交药物基因组学资料，例如细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）基因。这些必需提交的药物基因组学资料会影响ＦＤＡ对这些药物的决策。而对于大多数其他的药物基因组学资料，例如这些资料并非作为临床试验或销售申请的一部分，则无强制要求，但ＦＤＡ鼓励其自愿提交。自愿提交的资料不影响ＦＤＡ的决策。当然，随着科学的发展和进步，很多现在属于自愿提交范畴的药物基因组学资料必然会被归入到必需提交范畴之内。 

    各界反应 

    制药界 

    很显然，ＦＤＡ在药物基因组学研究上的立场是非常清楚而坚定的，很有一股“誓将‘个体化用药’‘进行到底’”的势头。而制药界的担心也由此产生，有人认为药物基因组学资料会给药物的上市申请带来不利影响，也有人担心这些资料会限制药物的适应证。 

    总体而言，制药界的反应褒贬不一。美国药品研究与制造商组织（ＰｈＲＭＡ）的一名发言人说，如何才能做到一例患者一例患者地收集遗传学资料﹖这给药厂出了一个大难题。他认为，新指南带给制药界的问题多于答案。而生物技术公司的反应则截然不同。Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ（千年）制药公司的Ｗｅｂｓｔｅｒ说，新指南对制药界来说非常重要，因为该指南表明“ＦＤＡ在这件事上非常认真”。Ｇｅｎａｉｓｓａｎｃｅ制药公司也对该指南表示支持和赞同，称ＦＤＡ这些明确的措施将增强药厂上市靶向治疗药物的可信度，而且药物基因组学研究也将向着标准化的方向迈进。

    个体化用药联盟 

    一个名为个体化用药联盟（ＰＭＣ）的非官方、非营利组织在新指南颁布的同一天即发表声明，支持和响应ＦＤＡ的指南。ＰＭＣ认为新指南是一个里程碑，使人们向着基于疾病分子生物学基础的诊断及治疗新时代迈进了一步。ＰＭＣ执行主任Ａｂｒａｈａｍｓ说：“美国政府正在通过官方途径来支持和提倡个体化用药” 。 

    药物基因组学的临床应用现状及展望 

    目前，临床实践中绝大多数仍采用传统的“ｈｉｔ－ｏｒ－ｍｉｓｓ”（偶然式、机会式）给药方式。采用这种给药方式，医师需经过多次调整，方能找到适合每例患者的最佳药物方案及药物剂量。而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同，医师在对患者的遗传学状况进行分析后，从一开始就可以制定出最佳药物方案及药物剂量。可以说，根据药物基因组学来实施个体化用药，是科研人员和医师所追求的用药目标。 

    当然，该方法目前尚处于起步阶段，其实际应用还不多。搜索一下ＦＤＡ已经批准的以药物基因组学为基础的靶向治疗药物名单，可以发现几乎都为抗肿瘤药物。下面举几个大家耳熟能详的例子： 

    １９９７年１１月，利妥昔单抗（抗ＣＤ２０单克隆抗体）获准用于治疗复发性或顽固性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤。这也是ＦＤＡ获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体； 

    １９９８年９月，曲妥珠单抗（抗ＨＥＲ２单克隆抗体）获准用于治疗转移性乳腺癌； 

    ２００１年１０月，甲磺酸伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）获准用于治疗慢性粒细胞性白血病（ＣＭＬ）； 

    ２００３年５月，吉非替尼（抗表皮生长因子单克隆抗体）获准用于治疗晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）； 

    ２００４年２月，西妥昔单抗（抗表皮生长因子单克隆抗体）获准用于治疗转移性结直肠癌。 

    上述药物治疗的靶向性作用非常明显。例如，吉非替尼只对约１０％的晚期ＮＳＣＬＣ患者疗效显著，而对其余患者却无效；甲磺酸伊马替尼只对费城染色体阳性的ＣＭＬ患者有效；曲妥珠单抗也只对肿瘤有ＨＥＲ２超表达的转移性乳腺癌患者有效。 

    ２００４年１２月，ＦＤＡ批准了第一个实验室遗传学检验方法。这个名为“Ａｍｐｌｉｃｈｉｐ细胞色素Ｐ４５０基因分型试验”的检验方法主要用于对ＣＹＰ２Ｄ６的基因变异进行检测。该基因的某些变异已被证实与患者对某些药物的反应速度相关，代谢快者的药物用量宜大，反之，代谢慢者用量宜小。通过该检测，可评估患者对其代谢与ＣＹＰ２Ｄ６相关的β－受体阻滞剂、一些抗抑郁药、抗精神病药和化疗药物等的代谢能力，从而更好地掌握临床用药量。 

    如果说上述药物及检验方法只是药物基因组学在临床实践中的“先遣队”，那么ＦＤＡ颁布的新指南无疑吹响了人类向“以药物基因组学为基础的靶向治疗”进军的号角。让我们一起期待：让“个体化用药”来得更快些吧！