肺癌靶向治疗的抗性机制被确定

　　 

生物通报道：Beth Israel Deaconess医学中心（BIDMC）的一项新研究确定出了一个与非小细胞肺癌（NSCLC）有关的基因的第二种突变。这一发现有助于解释NSCLC肿瘤对口服新药gefitinib产生抗性的原因。研究人员将这些发现公布在2005年2月24日的《新英格兰医学杂志》上。

在美国，NSCLC的发生率大约占到所有肺癌病例的85％，而且是男女癌症死亡的主要原因。这些新发现将有助于第二代NSCLC抑制性药物的研制。作为新一代癌症药物的代表，gefitinib作用于表皮生长因子（EGFR）受体，并因此中止癌细胞的扩散。2003年，美国FDA批准这种药物用于NSCLC治疗。

两项独立的研究表明NSCLC病人的EGFR基因发生的一种突变能使癌细胞产生异常的生长信号即酪氨酸激酶。尽管这种药物获得了最初的成功，但是病人却不可避免地出现疾病复发并且其肿瘤重新开始生长。

为了找出其中的原因，Halmos对一位71岁的晚期NSCLC患者进行了研究，这个病人接受过gefitinib治疗但在完全缓解两年后又复发。研究人员推测这种复发是由于EGFR基因的另外一种突变导致癌细胞对药物产生了抗性。实验中，他们进行了肿瘤活组织检查并且重新测序了EGFR酪氨酸激酶区域。

他们的研究证实确实存在第二种突变，并且当将这种突变插入检测的细胞时，会使离体细胞对gefitinib产生抗性。进一步的分析表明新确定的这种突变能够改变gefitinib的药物结合pocket，并因此改变了“钥匙”gefitinib的“钥匙孔”。

第二种突变的存在表明肿瘤细胞仍然依赖一种活跃的EGFR途径来进行扩增。这些结果还将促进新诊断方法的发展。