2005年自然/科学/细胞上收录的中国科学家的文章

　　编者按：2005年是中国生命科学研究的丰收年。这一年内，中国大陆的科学家有9篇真正的原创性文章发表在代表国际最高水平的《自然》（Nature）、《科学》（Science）和《细胞》（Cell）杂志上。这一爆炸式地增长表明中国的生命科学正在大步前进！（括号内标注中文姓名的作者为文章的通讯作者）



1.  Jiang,  H.,  Guo,  W.,  Liang,  X.,  and  Rao,  Y.（饶毅）  (2005)  Both  the  Establishment  and  the  Maintenance  of  Neuronal  Polarity  Require  Active  Mechanisms:  Critical  Roles  of  GSK-3β  and  Its  Upstream  Regulators.  Cell,  Vol  120,  123-135,  14  January  2005

        这是中国大陆25年来第一篇被Cell接受的文章。中国科学院神经所的蒋辉博士在文中报道GSK蛋白质的活性对确定神经细胞极性起关键作用，开拓了治疗神经损伤的新途径。

        脑神经复杂的信息传导有赖神经细胞的特殊结构，神经细胞通常有两种结构  接收讯号的树突、发送讯号的轴突。他们的研究揭示了神经细胞的这两个基本极性是如何形成的，GSK蛋白激酶在发育过程中的分布有极性，在轴突中的活性比树突中要低。如果其活性太高，神经细胞会没有轴突，太低则会把树突变成轴突。它的活性由上游分子来调控，多个分子形成通路，控制着神经细胞的极性。还发现，确定神经细胞极性的GSK还维持着极性。如果用药物改变GSK活性，就可以把树突变成轴突。这表明，可以通过药物来增加轴突数量，这可能成为神经元损伤修复和退行性神经系统疾病治疗的新突破口。

        该文的通讯作者饶毅博士现任职于华盛顿大学医学院（圣路易斯，密苏里）解剖学与神经生物学系。但整个工作全部在中科院神经所内完成的。应该是大陆的原产文章，是值得骄傲的。

        通讯作者介绍：饶毅      



2.  Guan,  J.,  Xu,  Z.,  Gao,  H.,  He,  S.,  Ma,  G.,  Sun,  T.,  Wang,  L.,  Zhang,  Z.,  Lena,  I.,  Kitchen,  I.,  Elde,  R.,  Zimmer,  A.,  He,  C.,  Pei,  G.,  Bao,  L.  and  Zhang,  X.  (2005)  Interaction  with  vesicle  luminal  protachykinin  regulates  surface  expression  of  δ-opioid  receptors  and  opioid  analgesia.  Cell,  Vol  122,  619-631,  26  August  2005.  

        张旭研究员毕业于第四军医大学，1994年在瑞典的卡罗琳斯卡医学院获得博士学位，1999年开始进入中科院上海生命科学院神经科学研究所，一直从事神经传递机制的研究。近几年张旭研究组的几篇文章相继在国际顶级杂志发表。

        该文章报道了调控阿片类物质镇痛作用的新机制。传统理论认为，存在于脊髓中的P物质作用仅是致痛，其实它干的“坏事”远不止此。该文认为，人体内的阿片受体在感受痛觉的神经元表面严阵以待，专门执行麻醉剂的镇痛指令。其中  “mu”的受体发挥镇痛作用，而P物质却带领“delta”受体找到前者，降低镇痛作用，同时增加人体对镇痛剂的耐药性。因此，P物质可以称为是是调控吗啡镇痛的“关键人物”。  没有了P物质，添乱的delta阿片受体就没了“领路者”，找不到mu阿片受体，自然也就无法影响药效，无法产生耐药性等副作用。研究人员在小鼠身上做实验，去除其体内的P物质基因，使其无法分泌P物质，结果欣喜发现：小鼠对吗啡不再产生耐受，注射次数再多，药效也没有下降。  此次发现P物质是直接调控阿片系统镇痛功能和吗啡耐受的罪魁祸首，将为今后开发药效强、副作用小的新型镇痛药提供全新理论基础。  

        通讯作者介绍：张旭      



3．Sun  F,  Huo  X,  Zhai  Y,  Wang  A,  Xu  J,  Su  D,  Bartlam  M,  Rao  Z（饶子和）.  Crystal  Structure  of  Mitochondrial  Respiratory  Membrane  Protein  Complex  II.  Cell,  Vol  121,  1043-1057,  1  July  2005.

        中国科学院生物物理研究所所长、清华大学生命科学与医学研究院副院长饶子和院士领导的“清华大学—中科院生物物理研究所结构生物学联合研究小组”，经过3年努力，率先在世界上解析了线粒体膜蛋白复合物II的精细结构，填补了线粒体结构生物学和细胞生物学领域的空白，成为线粒体呼吸链研究领域的一个新的里程碑。这一结构的解析，为研究人类很多与线粒体相关的疑难疾病提供了真实可用的模型。

        三年前，在饶子和院士的带领下，“清华大学—中科院生物物理研究所结构生物学联合研究小组”在生物物理所科学家多年的工作基础上，开始尝试利用基因序列与人类非常相近的猪心作为原材料来提取这一膜蛋白复合物，并尝试晶体的培养，历经晶体生长条件摸索、晶体质量优化、高分辨率数据收集、相位解析、电子密度图解释以及结构修正等难关，最终完成了这一由四种不同蛋白质组成的复杂的膜蛋白复合体的精细结构的测定。复合物II由两个亲水蛋白，即黄素蛋白（622个氨基酸）和铁硫蛋白（252个氨基酸），和两个穿膜蛋白—大细胞色素结合蛋白（140个氨基酸）和小细胞色素结合蛋白（103个氨基酸）构成，其中跨膜部分一共有6个穿膜螺旋。研究还发现在该复合物尾部分布了5个带电的氨基酸和2个极性的氨基酸，由此确定了复合物II是一个跨膜蛋白复合物，从而发现并证实了这是一个“穿膜蛋白复合物”，而不是传统教科书描述的“外周膜蛋白”。此外，该结构的解析进一步印证了电子传递体的氧化还原电位，是受其周围的氨基酸环境调制的。  

        该研究组在其与抑制剂结合的复合体三维结构中，还发现了两个2—噻吩甲酰三氟丙酮的结合位点，一个位于跨膜区靠近线粒体基质一端，另一个位于跨膜区靠近线粒体膜间隙一端，这意味着复合物II有两个醌的结合位点，这个全新的发现将改变人们对电子在复合物II中的传递，以及泛醌在复合物II、III的转移的传统认识。  

        人类有很多疾病诸如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和李氏症等均与线粒体复合物II的翻译提前中止或氨基酸突变相关，这些疾病多表现为氧自由基引起的神经性紊乱，而氧自由基的产生与电子在线粒体复合物II中传递中的泄漏有关。通过线粒体复合物II的结构，该研究组对已知的与人类疾病相关的该复合物的突变位点进行了精确定位，发现这些突变位点均位于电子传递体或醌结合位点的周围，它们的突变或影响了电子传递体的结合，或影响了醌的结合，从而导致电子传递的中断，逃逸到线粒体基质中或线粒体内膜中，产生大量氧自由基进而导致肿瘤。专家认为，这一发现为研究与人类线粒体相关疾病展示了意义重大的前景。  

        通讯作者介绍：饶子和      



4．Guo,  J.,  and  Guo,  A（郭爱克）.  Crossmodal  Interactions  Between  Olfactory  and  Visual  Learning  in  Drosophila.  Science  8  July  2005:  Vol.  309.  no.  5732,  pp.  307  -  310.  

        国际权威学术期刊《Science》以4页的篇幅发表了题为《果蝇跨模态学习的相互作用》的研究论文。这项科学研究是由中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所郭建增博士和中科院上海生科院神经科学研究所、中科院生物物理研究所郭爱克院士共同完成的，这一最新发现首次表明：在一定的时间和空间条件下，果蝇在视觉和嗅觉不同模态之间，具有学习与记忆的协同双赢和相互传递的功能。专家认为，该机制将对研究人及高等动物的认知行为有借鉴作用。该项科学研究以果蝇为模式动物，在精巧的飞行模拟器———标有两个高低不同位置，输入浓度不同气味的圆筒内，同时完成对果蝇视嗅双模态的实验。研究者“嫁接”了嗅觉气味调控系统，率先在视觉飞行模拟器上，实现对个体果蝇的嗅觉操作式条件化的实验突破。《Science》杂志审稿人认为“这些发现新颖而有趣，实验设计完成得巧妙，简洁而逻辑清晰”，“实验完成的彻底，甚至感觉到它超出了对该项研究所能的预期”。

        约4年前，中科院神经科学研究所唐世明和郭爱克在《科学》上，曾发表《果蝇面临视觉冲突线索时的选择行为》的科学论文，它曾是中国神经科学工作者，以完整的国内研究工作，在《科学》杂志上实现的“零”的突破

        通讯作者介绍：郭爱克      



5．  Li,  Y.,  Jia,  Y.,  Cui,  K.,  Li,  N.,  Zheng,  Z.,  Wang,  Y（王以政）,  and  Yuan,  X.  （袁小兵）.  Essential  role  of  TRPC  channels  in  the  guidance  of  nerve  growth  cones  by  brain-derived  neurotrophic  factor.  Nature  434,  894-898  (14  April  2005).

        中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员袁小兵博士（博士毕业于神经所的PI）和王以政博士领导的研究组经过两年多的合作研究发现，神经纤维最前端生长锥的细胞膜上有一类称为TRPC的阳离子通道起着传递“方向指令”的关键作用。阐明发育过程中神经纤维生长方向是如何被调控的，是当前神经生物学关注的关键问题之一。已有的研究表明，神经纤维的生长主要是尖端生长，即新物质主要被组装在神经纤维的最前端。生长中的神经纤维最前端，有一个被称为生长锥的结构，它具有像变形虫一样的高度动态，活跃地探索细胞外环境，感受外界导向因子，引导神经纤维朝特定的方向生长,  逐步形成神经网络。但是，这个过程中导向因子如何引导神经生长方向的分子机理此前尚未完全揭示。  袁小兵和王以政及其学生李艳、贾怡昌、崔凯等应用生长锥转向分析方法，首次观察到神经细胞外的导向因子BDNF能打开非选择性阳离子通道TRPC，导致神经纤维最前端生长锥内的钙离子浓度增加，进而引导神经纤维朝BDNF浓度高的一侧生长。这项工作阐述了BDNF是激发钙离子内流信号转导的一个重要环节，揭示了TRPC这类阳离子通道新的功能，对研究神经损伤再生机制提供了新的启发。  该研究论文的一位审稿人评论说，“这是一项做得很好也很重要的研究”。据介绍，神经系统是一个由数以千亿计神经元相互联系组成的复杂网络，动物的各种基本生理活动如呼吸、心跳、分泌、感觉、运动，乃至人类的高等行为如情感、学习、记忆、思维等都有赖于精确的神经回路的参与及调控。而神经回路发育的失调或缺陷势必造成神经功能的紊乱。

        通讯作者介绍：王以政  袁小兵      



6．  Liu  J(刘金华),  Xiao  H,  Lei  F,  Zhu  Q,  Qin  K,  Zhang  X,  Zhang  X,  Zhao  D,  Wang  G,  Feng  Y,  Ma  J,  Liu  W,  Wang  J,  Gao  GF.  Highly  Pathogenic  H5N1  Influenza  Virus  Infection  in  Migratory  Birds.  Science  19  August  2005:  Vol.  309.  no.  5738,  p.  1206

        8月19日，世界著名杂志《SCIENCE》第309期发表了中国农大刘金华教授关于禽流感的研究论文《高致病性禽流感H5N1对候鸟的感染》。课题组对今年上半年在我国青海湖发生的候鸟感染H5N1高致病禽流感的病毒特性进行了基因组序列的分析与研究，结果表明，其血凝素裂解位点符合高致病性禽流感病毒的特征；病毒聚合酶蛋白基因的某一点的氨基酸发生了重要突变。该论文是我国科学家在禽流感病毒研究领域取得的重要研究成果。

        通讯作者介绍：刘金华      



7．  Sheng  Ding,  Xiaohui  Wu（吴晓晖）,  Gang  Li,  Min  Han,  Yuan  Zhuang,  and  Tian  Xu(许田).  Efficient  Transposition  of  the  piggyBac  (PB)  Transposon  in  Mammalian  cells  and  Mice.  Cell,  Vol  122,  473-483,  12  August  2005

        这是一篇从诞生开始就被注定引用率极高的具有里程碑意义的文章.。

        要解读这本包罗生老病死等浩瀚奥秘的“天书”，必须寻找到一种工具，能够高效制造大面积基因突变和培育转基因动物。传统的单个基因研究的方法极其缓慢，已难以适应快速发展的基因组学的研究。如今，这个“神奇工具”被中国科研人员发现。上海复旦大学发育生物学研究所的科研人员将一种源于飞蛾的PB(PiggyBac)转座子（Transposon）用于小鼠和人类细胞的基因功能研究，在世界上首次创立了一个高效实用的哺乳动物转座因子系统，为大规模研究哺乳动物基因功能提供了崭新途径。

        这一成果被国际一流的生命科学杂志《细胞》(CELL)作为封面文章发表，第一作者丁昇是复旦大学三年级研究生。相关技术已申请国际专利。这个源于飞蛾的PB转座子被赋予了“夸蛾因子”的中国名字，“夸蛾”是古文《愚公移山》中的大力士。

许田博士和吴晓晖博士共同领导的研究小组发产生了一个重要的idea：如果我们在转座子中引入突变，那么这个突变可以被转座子带到基因组的不同地方，从而引起大量的基因突变，产生大量的表型，由于突变的已知性，从而可以利用这些突变直接找到与表型相对应的基因。这是多么美妙的一个idea!

        然而，这有一个巨大障碍，因为在哺乳类动物中几乎找不到天然活性的转座因子！长期以来，为寻找一种对哺乳动物高效、实用的转座因子，世界各国的科学家投入了大量的热情和精力。复旦科学家们想到一个新的突破方案：与哺乳动物较接近的飞蛾，或果蝇类动物中，转座子是比较明朗，那么能否进行移花接木？  

        在这一大胆的假设前提下，他们利用飞蛾体内一种常见的转座子PB，经过改造后，作为重要的靶点，将PB转座因子高效插入小鼠基因组，还可以培育转基因小鼠。同时，PB转座因子可在人等哺乳动物的细胞株中高效导入基因并稳定表达，为体细胞遗传学研究和基因表达提供了一个高效、便捷的新系统。《细胞》杂志审稿人评价：“这是里程碑式的发现，将可能在世界范围内改变小鼠遗传学研究，并有用于人类基因治疗的前景  (these  are  landmark  finding  with  the  potential  to  alter  the  way  mouse  genetics  is  carried  out  worldwide,  and  with  implications  for  human  gene  therapy.  ）”。

　　在过去的30多年中，全世界科学家凝聚大量的人力物力，对约10%的哺乳动物基因的功能有所了解，而复旦大学的研究小组用PB转座因子建立了小鼠体内直接突变基因技术，在不到一年内培育出约1%小鼠基因的突变品系，为大规模研究小鼠等哺乳动物基因功能提供了解决方案。运用基因剔除方法，2位研究人员需要用上1年的时间才能分析2个基因的功能；而复旦大学的2位研究人员仅仅用了3个月就研究了70多个基因。

        复旦发育生物学研究所由旅美华人学者许田韩珉和庄原共同创立，并得到了教育部、国家自然科学基金和上海市科委的大力支持，也得到美国休斯医学研究院（HHMI）、耶鲁大学、科罗拉多大学和杜克大学的支持和合作。研究所坚持以世界一流学术中心为标准，坚持源头创新，坚持在创新中培养高质量的人才。成立三年半来，全体人员卧薪尝胆，艰苦创业，已把研究所建成发育生物学学科建设和人才培养的基地。

        通讯作者介绍：吴晓晖  许田    



8．  Jiuhong  Kang,  Yufeng  Shi,  Bin  Xiang,  Bin  Qu,  Wenjuan  Su,  Min  Zhu,  Min  Zhang,  Guobin  Bao,  Feifei  Wang,  Xiaoqing  Zhang,  Rongxi  Yang,  Fengjuan  Fan,  Xiaoqing  Chen,  Gang  Pei,  and  Lan  Ma（马兰）.  A  Nuclear  Function  of  β-Arrestin1  in  GPCR  Signaling:  Regulation  of  Histone  Acetylation  and  Gene  Transcription.  Cell,  Vol  123,  833-847,  2  December  2005

        复旦大学上海医学院长江特聘教授马兰博士的最新Cell文章，深入揭示了药物成瘾的分子神经学机制。以往马兰实验室和裴钢实验室已揭示δ阿片受体作为G蛋白偶联受体大家族的重要成员之一，可以诱导β-arrestin  1（抑制因子）蛋白从胞浆向细胞核内转位。然而并不知道β-arrestin  1进入核以后如何发挥作用。此次研究发现，β-arrestin  1进入细胞核后，有选择性富集于一些具有特殊启动子的基因前，如P27,  C-fos，从而增强组蛋白乙酰化转移酶P300，最终促进这些基因的转录。这一研究首次证明了，β-arrestin  1扮演了GPCR信号从胞浆到细胞核的浆-核信使（cytoplasm-nucleus  messenger  ），同时阐明了GPCR信号从胞膜--胞浆--胞核的信号传递的机制。

        根据这项研究结果撰写的论文投到国际生命科学顶级学术刊物《细胞》杂志后，三位以严格著称的审稿专家认为这是“一项影响面很宽、将引起广泛关注和轰动的研究结果”。  这是一条通过β抑制因子直接传递信息到细胞核的新的受体信号传递通路。这条“秘道”的发现，标志着我国受体信号转导和分子药理学研究已经走向国际学术最前沿。一贯以严格著称的《细胞》杂志审稿专家认为，中国科学家的这一原创性研究是“一项影响面很宽、将引起广泛关注和轰动的研究成果”。

　　据介绍，G蛋白偶联受体是药物研发中最广泛应用的成功药靶，作用于G蛋白偶联受体的药物对疼痛、认知障碍、高血压、胃溃疡、鼻炎和哮喘等各类疾病具有良好的治疗作用。目前临床上使用的约500种药物中，有30％以上以调节G蛋白偶联受体功能为靶标。

　　这一科研成果目前已申请了专利。这项具有我国自主知识产权的新发现为开发治疗各种复杂疾病的药物提供了新的策略和靶点，具有重要和广阔的应用前景。

        通讯作者介绍：马兰      



9．  Huijian  Wu,  Yupeng  Chen,  Jing  Liang,  Bin  Shi,  Ge  Wu,  Ying  Zhang,  Dan  Wang,  Ruifang  Li,  Xia  Yi,  Hua  Zhang,  Luyang  Sunand  Yongfeng  Shang(尚永丰).  Hypomethylation-linked  activation  of  PAX2  mediates  tamoxifen-stimulated  endometrial  carcinogenesis  .  Nature  438,  981-987  (15  December  2005)

        北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系长江特聘教授尚永丰博士所领导的课题组对雌激素和三苯氧胺诱发子宫内膜癌的分子机理研究取得突破性进展。

        子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，雌激素是其经典的病原因素。三苯氧胺（他莫西芬）是世界上使用最多的一种抗癌药物，广泛用于对雌激素敏感的各期乳腺癌的治疗和预防。然而，三苯氧胺虽然能够有效的防治乳腺癌，但同时又能诱发子宫内膜癌，其机理一直不清楚。<尚永丰>教授在性激素相关肿瘤研究领域卓有建树。2002年，他以第一作者身份在《Science》上首先报道，发现在子宫内膜细胞中，三苯氧胺可以与转录协同因子相互作用，揭示三苯氧胺可主动参与基因转录调控。在此基础上，他率领课题组集中研究目标，提出假说：既然雌激素和三苯氧胺都可以结合雌激素受体，并且都可以促进子宫内膜癌的发生，那么子宫内膜癌发生的效应分子极可能存在于受雌激素和三苯氧胺共同调控的靶基因当中。基于这种假说，他们试验证明三苯氧胺不仅影响雌激素相关靶基因的表达，而且调控一系列独特的基因表达，进而发现PAX2基因在介导雌激素和三苯氧胺刺激的子宫内膜细胞的增殖和癌变过程中起着关键作用。此外，他们还发现PAX2只在子宫内膜癌细胞中被雌激素和三苯氧胺激活表达，而在正常的子宫内膜上皮细胞中则不能被雌激素和三苯氧胺激活，这种差异是由于与癌症相关的PAX2基因启动子低甲基化造成的。这一研究成果阐明了为什么三苯氧胺治疗乳腺癌而导致子宫内膜癌这一长期倍受公众和科学界关注的重要问题；并为子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点；同时对肿瘤分子生物学的理论发展也做出了重要贡献。

        通讯作者介绍：尚永丰      



（作者：李凌    浙江大学医学院）