北大教授Nature文章解析癌症分子机理

　　

生物通报道：癌症研究一向都是生物科研人员的“宠儿”，但也正因为如此，要想在现有的科学手段，已有的科学结论基础上得出创新性的结论就不是件容易的事。来自北京大学医学部生物化学与分子生物学系尚永丰教授在数年的积累下发现PAX2转录因子是Tamoxifen（他莫西芬，学名是三氧苯胺）引发子宫内膜癌的关键原因之一，这为研究肿瘤病理发生的分子生物学机制和设计用于治疗乳腺癌和子宫内膜癌的更安全药物提供了重要信息。这一研究成果以Article形式刊登在12月15日新出炉的Nature杂志上。

Tamoxifen三氧苯胺是目前世界上使用最多的一种抗癌药物，可以广泛用于对雌激素敏感的各期乳腺癌的治疗和预防。然而之后的临床应用证明三氧苯胺虽然能够有效的防治乳腺癌，但却有严重的副作用——诱发子宫内膜癌（endometrial carcinogenesis）。子宫内膜癌，即发生在子宫内膜层的恶性肿瘤，是最常见的妇科恶性肿瘤之一，对于三氧苯胺会诱发这一疾病的原因，至今科学家仍无法解释。

在这一方面尚永丰教授凭借其在性激素相关肿瘤研究领域的多年学术背景，2002年以第一作者身份在Science 杂志上首先发现在子宫内膜细胞中，三氧苯胺可以与转录协同因子相互作用，揭示了三氧苯胺可主动参与基因转录调控。在此基础上，他率领课题组集中研究目标，提出假说：既然雌激素和三氧苯胺都可以结合雌激素受体，并且都可以促进子宫内膜癌的发生，那么子宫内膜癌发生的效应分子极可能存在于受雌激素和三氧苯胺共同调控的靶基因当中。基于这种假说，他们实验证明三氧苯胺不仅影响雌激素相关靶基因的表达，而且调控一系列独特的基因表达，进而发现PAX2基因（paired-box gene，PAX基因）在介导雌激素和三氧苯胺刺激的子宫内膜细胞的增殖和癌变过程中起着关键作用。此外，他们还发现PAX2只在子宫内膜癌细胞中被雌激素和三氧苯胺激活表达，而在正常的子宫内膜上皮细胞中则不能被雌激素和三氧苯胺激活，这种差异是由于与癌症相关的PAX2基因启动子低甲基化(hypomethylation)造成的。这一发现开创性的从分子生物学角度解释了三氧苯胺引发子宫内膜癌的重要分子机理，并为子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点，更重要的是对肿瘤分子生物学的理论发展也做出了重要贡献。

这一研究成果得到了国家自然科学基金、“863”及“973”计划等国家科学基金的资助，是国内癌症分子生物学研究的一项重要成果，也是北京大学参与国际高端学术竞争、创建世界一流大学的一个标志性成果。北京大学生命科学研究一直以来都走在国内生命科学领域前沿，近年来更是在人才引进、资金投入和成果回报各方面都获得了重要进展，见北大10月PNAS发文章和5亿元打造北京生命科学研究所日前揭牌。
（生物通记者：张迪）

原文链接：
Nature 438, 981-987 (15 December 2005) | doi:10.1038/nature04225Hypomethylation-linked activation of PAX2 mediates tamoxifen-stimulated endometrial carcinogenesisHuijian Wu1, Yupeng Chen1, Jing Liang1, Bin Shi1, Ge Wu1, Ying Zhang1, Dan Wang1, Ruifang Li1, Xia Yi1, Hua Zhang1, Luyang Sun1 and Yongfeng Shang1


尚永丰教授

个人简介：
1964年6月出生
1999年在美国宾夕法尼亚州立大学获博士学位
1999年5月至2001年5月在美国哈佛大学医学院做博士后工作
2002年6月至2001年10月被美国哈佛大学医学院聘为讲师(Instructor)
2001年10月被美国约翰•霍普金斯大学医学院聘为助教授 (Assistant Professor)
2002年4月起任北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系副主任，北京大学医学部肿瘤中心副主任。
主要学术兼职有：美国科学促进会，美国生物化学与分子生物学学会及美国癌症研究会会员，中国生物化学与分子生物学学会北京分会常务理事。

研究方向：
基因转录的调控与分子肿瘤学
尚永丰在攻读博士期间，首次阐明了视黄酸及其受体抑制乳腺癌细胞生长的分子机制。其博士论文获美国宾夕法尼亚州立大学优秀论文奖。其间，以第一作者身份在《Journal of Biological Chemistry》上发表论文两篇、在《Oncogene》上发表论文一篇。
在哈佛大学工作期间，尚永丰博士在世界上首先建立了真核细胞染色质免疫沉淀技术并首次提出和证实雌激素受体在激活基因转录时在基因启动子上循环的假说，其研究成果发表在2000年《Cell》上，被认为是该领域的经典代表之作。另外，尚永丰博士在哈佛大学医学院对雌激素受体拮抗剂在乳腺和子宫组织中生物活性特异性的分子机理的研究以及在此研究中对RNA干扰（RNAi）技术的应用，被公认为是开创性的工作，此项研究成果发表于2002年的《Science》上。尚博士的其他研究成果还包括对雄激素受体靶基因启动子和增强子协调作用的分子模型的建立，此项研究成果发表在2002年的《Molecular Cell》上。  
尚永丰博士是2002年“国家杰出青年基金”获得者，并主持“十.五计划”期间国家自然科学基金重大项目“基因表达的调控网络研究”子课题“核受体对基因表达的调控及其在肿瘤发生发展中的作用”以及国家高技术研究发展计划（863计划）重大研究项目“人类重要生理活性及具有药物开发前景的功能基因研究”等课题。此外还得到“留学回国人员科研启动基金”及“985”和“211工程”等科研经费资助。
  
主要论文：
1. Hua Zhang, Xia Yi, Xiaojing Sun, Na Yin, Bin Shi, Huijian Wu, Dan Wang, Ge Wu, and Yongfeng Shang* (2004). Differential Gene Regulation by the SRC Family of Coactivators. Genes & Development 18: 1753-1765
2. Na Yin, Dan Wang, Hua Zhang, Xia Yi, Xiaojing Sun, Bin Shi, Huijian Wu, Ge Wu, Xinjuan Wang, and Yongfeng Shang* (2004). Molecular Mechanisms Involved in the Growth Stimulation of Breast Cancer Cells by Leptin. Cancer Research 64: 5870-5875
3. Xiaojing Sun, Hua Zhang, Dan Wang, Yan Shen, and Yongfeng Shang* (2004). DLP, A Novel Dim1 Family Protein Implicated in Pre-mRNA Splicing and Cell Cycle Progression. Journal of Biological Chemistry 279: 32839-32847
4. Zebin Mao, Song Shan, Yunyan Zhu, Xia Yi, Hua Zhang, Yongfeng Shang*, and Tanjun Tong (2003). Transcriptional Regulation of A33 Antigen Expression by Gut-enriched Krüppel-like Factor (GKLF). Oncogene 22: 4434-4443
5. Yongfeng Shang and Myles Brown (2002). Molecular determinants for the tissue specificity of SERMs. Science 295: 2465-2468
6. Yongfeng Shang, Molly Myers and Myles Brown (2002). The formation of androgen receptor transcription complex. Molecular Cell 9: 601-610
7. Maricarmen D. Planas-Silva, Yongfeng Shang, Joana Liu Donaher, Myles Brown, and Robert A. Weinberg (2001). AIB1 enhances estrogen- dependent induction of cyclin D1 expression. Cancer Research 61: 3858-3862.
8. Yongfeng Shang, Xiao Hu, James Direnzo, Mitch Lazar, and Myles Brown (2000). Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor-regulated transcription. Cell 103: 843-852
9. James DiRenzo, Yongfeng Shang, Michael Phelan, Said Sif, Molly Yancisin, Robert Kingston, and Myles Brown (2000). BRG-1 is recruited to estrogen-responsive promoters and cooperates with factors involved in histone acetylation. Molecular and Cellular Biology 20: 7541-7549
10.Yongfeng Shang, Craig R. Baumrucker, and Michael H. Green (1999). Induction and activation of signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 by all-trans-retinoic acid in breast cancer cells is mediated by RAR signaling pathways. Oncogene 18: 6725-6732
11.Yongfeng Shang, Craig R. Baumrucker, and Michael H. Green (1999). Signal relay by RAR and RAR in retinoic acid-induced IGFBP3 expression in breast cancer cells. Journal of Biological Chemistry 274: 18005-18010
12.Yongfeng Shang, Craig R. Baumrucker, and Michael H. Green (1998). c-Myc is a major mediator of the synergistic growth inhibitory effects of retinoic acid and interferon in breast cancer cells. Journal of Biological Chemistry 273: 30608-30613
Reviews:
1. Ma Han, Yongfeng Shang, Michael Stallcup (2003). Chromatin immunoprecipitation in the study of nuclear receptors. Methods in Enzymology 364:284-296
2. Yongfeng Shang*. Gene Regulation by Nuclear Receptors 北京大学学报，2002年05期。
3. 易霞，尚永丰*。生物芯片技术发展及应用前景，中国医院，2003年07期。
4. 易霞，尚永丰*。依赖ATP的染色质物理修饰，中国生物化学与分子生物学报，2003年04期。
5. 尹娜，王新娟，尚永丰*。中介因子复合体在基因转录调控中的作用，生理科学进展，2003年04期。