围绕细胞周期调节研究三种抗癌药作用机制

　　

中国医学科学院/中国协和医科大学医药生物技术研究所、NFCR分子肿瘤研究中心研究员邵荣光博士近年来将细胞周期调节因子作为重要的癌症治疗分子靶点，进行了相关的研究。

邵荣光研究员在会上介绍这方面研究进展时表示，细胞周期机制和细胞周期关卡的组成提供了丰富的新抗癌药靶的来源。有报道称，细胞周期信号分子为潜在靶点，如周期素。周期素依赖于蛋白激酶（CDKs）、癌基因mdm2、蛋白酶体、细胞周期关卡激酶Chk1和Chk2，在决定细胞周期进程、细胞生或死中发挥作用。

在工作中，邵荣光等研究人员将研究对象锁定为细胞周期关卡控制的关键点。结果发现，mdm2的siRNA（小分子干扰RNA）、粉防己碱和力达霉素可诱导多种癌细胞的细胞周期停止。mdm2－siRNA（一种RNA干扰剂），可通过特定的mdm2下调来增加P53的表达，诱导细胞周期停止和凋亡，抑制体内肿瘤生长。此外，mdm2－siRNA还能协同增加DNA损伤药的抗癌活性。因此他们认为，mdm2－siRNA完全可作为一个有前景的基因特异药物用于人类癌症的治疗。

他们还发现，粉防己碱作为一种抗癌的生物碱，可通过3种不同的机制诱导G1早期的停止。首先，它抑制周期素依赖激酶2（CDK2）/周期素E和CDK4，而不显著影响CDK2/周期素A、CDK1/周期素B和CDK6；此外，它诱导CDK4、CDK6、周期素D1和E2F1的蛋白酶体依赖的降解；再有，它可增加p53和p21在野生型p53HCT116细胞中的表达。这些结果都表明，粉防己碱可中止癌细胞在G1期的分裂，包括下调E2F1和上调p53/p21的表达。

而力达霉素--抗肿瘤抗生素，可诱导经由Chk1/Chk2途径的G2期停止，并在p53突变癌细胞中可被MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）部分激活；在野生型p53乳腺癌细胞中，力达霉素还可通过联合机制诱导细胞在G1和G2期停止，包括p53、p21的诱导、Chk2的激活和周期素B1/cdc2的下调。

此外，他们还发现粉防己碱、星胞素和7-羟基星胞素能废除S期和G2期关卡，增强抗癌药和X射线的细胞毒作用。