酶法技术再次拉响我青霉素产业危机警报

　　2004对于我国青霉素产业来说真是“猴年不利”。4月国家发改委的第七次抗生素“降价令”和7月1日国家药监局的“限售令”，使作为抗生素主导产品之一的青霉素遭受重创；接着7月底、8月初的印度“特保”措施，更让青霉素工业盐和6-APA的出口受限一月，造成许多企业产品积压而停产、转产。眼看岁末年尾，12月7日全球最大的抗生素原料药生产企业之一的荷兰帝斯曼（DSM）公司又宣布要整合青霉素业务，全力加快“绿色酶法”工艺的运用。这项举措将在产品格局和技术方面给全球β－内酰胺类抗生素产业带来巨大的冲击。 

帝斯曼公司是在比利时布鲁塞尔举行的世界原料药大会上宣告这一发展决策的，其主要措施包括于2005年上半年关闭设在荷兰代尔夫特的青霉素工业盐和6－APA生产线，转而采用新的酶法技术生产7－ADCA；同时其与葛兰素史克在英国合作建立的6－APA生产厂和在格罗宁根的中间体生产厂也都将停产。据业内人士分析，帝斯曼的这次生产结构调整旨在当前青霉素价格大幅下跌的不利市场环境下，“通过成本降低和新技术的进一步引入，从而在短期内快速提高公司利润，保持其在全球青霉素及其半合成下游产品市场上的领先地位”。 

“科学技术是第一生产力。”帝斯曼公司这次之所以敢大规模整合的一大砝码就是掌握了在业内早有传闻的酶法技术。那么该技术究竟有何妙用呢？ 

β-内酰胺类的青霉素是重要的抗生素，目前生产这类产品普遍采用的是传统青霉素半合成技术，主要包括发酵——制盐——结晶——裂解——侧链合成这几个步骤。具体说来，首先要把菌株发酵而成的母液制成青霉素G钾盐或钠盐，然后通过结晶化处理成粉状，再用固定化酶法等方式裂解成中间体；最后处理成粉后加入不同的侧链生产出各类半合成青霉素。在实际操作过程中，许多厂家都省去了制盐环节，直接在市场上购买青霉素G钾盐，这无疑增加了生产成本；而在洗脱时要消耗大量有机溶剂，这又增加了环境污染带来的环保处理费用。而酶法技术，能够将青霉素发酵母液直接经过裂解生成非结晶的中间体，再加入青霉素G酰基转移酶后，就能选择性地合成半合成抗生素。可见，酶法技术省略了制盐和结晶生产环节，大大提高了生产效率，而整个环节不再需要青霉素工业盐，既减少污染又节省了基本化工原料成本，难怪帝斯曼贯之以“绿色”美名。“另外，由于酶具有非常强的专一性，使得产品纯度也极高。” 

优势如此明显的酶法技术业已成为一种研发趋势，必将得到全球青霉素生产企业的重视和青睐。而随着这股“绿色酶法”的风靡，在半合成技术日臻完善的同时，青霉素工业盐市场会逐渐萎缩，其间最大的受害者就是作为世界青霉素工业盐出口第一大国的中国。我国青霉素工业盐产业在饱偿盲目扩张，产能严重过剩而引起的低价竞争恶果后，在吸取教训，行业限产保价措施还没得到全面实施之际，“酶法”登上产业舞台，无疑是在其旧伤未愈时再洒一把盐。然盐既让伤口加剧疼痛，也具有独特的杀菌作用。我们应该庆幸帝斯曼“酶法技术”的提早出炉，因为该技术门槛较高，在各国全面推广还需时日，故传统半合成技术在一段时间内还不会退出历史舞台。为此，长期经受低价、技术含量不高阵痛的我国青霉素工业盐产业应打好时间差，利用这一宝贵时机也对我国青霉素产业进行一次行业整合。 

首先，继续达成行业自律，控制青霉素工业盐的产量。各企业应根据自身实际情况，解决好利润和限产的矛盾。其次，进一步增强发展半合成抗生素的紧迫感，加大6-APA、7-ADCA等的生产技术研发力度，不能只简单重复青霉素G钾工业盐的生产，而忽略其深加工。再次，通过各种合作渠道，集中资金引进国外包括“酶法技术”在内的已应用到青霉素生产中的生物工程方面的技术。在这一点上四川省抗菌素工业研究所已走在前面。该所自2002年12月就开始与俄罗斯国家抗菌素研究中心就酶法转化技术开展合作。今年6月21～30日，俄罗斯方面派遣这方面的技术专家来川访问，与四川省抗菌素工业研究所签定了三份技术合同，从而为解决一些关键技术难点，构建酶法制药的技术平台，创造了良好的沟通途径。此外，目前华药集团等几家企业虽已有使用“酶法技术”的潜力，但该技术所需的酶的质量，相比国外在透光率、色泽等物理性质方面还有差距，因此不能最大限度发挥“酶法”的优势作用。幸好，具远见卓识的华药集团已与帝斯曼公司达成合作意向，相信原汁原味的“酶法技术”很快就能进入中国半合成抗生素领域。 

帝斯曼的“绿色酶法”再次给我国遭遇重重危机的青霉素产业拉响了警报，而进行产业调整是唯一出路。希望“酶法技术”能在我国生根、发芽，直至开花、结果，引动整个青霉素生产工艺的革新，而成为我国未来占据国际青霉素高端产品市场的一块翘板。