寻找国人自己的HLA基因
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时间:2005年01月21日
来源:科学时报
访解放军307医院免疫学专家奚永志
“邮寄信件时,地址写得越详细,寄到的可能性就越大;同样,为了尽量减少乃至完全避免非血缘性器官移植的排斥风险,我们必须对人体HLA基因进行精细的分型。”国家骨髓库专家、解放军307医院免疫学研究室主任奚永志研究员说,由于白细胞抗原(HLA)高度的复杂性、多态性和多样性,寻找完全匹配的移植供体,迄今为止仍是科学家远未能圆满解决的关键问题。
“宿主抗移植物反应(HVGR)和移植物抗宿主病(GVHD),始终是器官移植和造血干细胞移植中主要的伴发症和致死原因。”奚永志介绍,和耳聋、六指等单基因完全不同,HLA复合体的基因编码的抗原参与机体的免疫应答、免疫反应和免疫调节,并决定组织相容性,实际上决定着人类最关键的免疫功能,左右人体对病毒等“非己”物质的反应方式。正因如此,移植供—受体HLA的相合程度,一直是影响移植后移植排斥反应和移植物慢性失功的最重要因素之一;对移植供—受体的HLA进行精细分型,已成为减少与减轻移植排斥反应发生最关键的措施之一。
奚永志说,自1958年HLA首次被发现以来,相关结构与功能研究进展“一日千里”,目前HLA复合体上鉴定出的224个基因座位中,有产物表达的功能性基因达128个,近40%与免疫系统有关,并有近20个基因座位各有数量不等的等位基因,每种等位基因编码相应的HLA抗原产物,构成人体内多态性最丰富的基因系统。
“正是由于HLA的高度复杂性,目前在没有血缘关系的人之间进行器官移植和造血干细胞移植,仍需冒相当大的风险。”器官移植的相关统计显示,20世纪80~90年代初的成功率在50%左右,90年代后期达到80%~90%,但这些数据显示的都是“围手术期成功率”——即从确定手术治疗到与该次手术有关的基本治疗结束这段时间内的成功率。换言之,所指的是所有“能活着从手术室出去”的人,至于他们出来后能活半年、一年还是两年,都是个未知数,谁都不知道。
显然,正是为了要搞清楚移植后病人活下去决定权的这个未知数,科学家必须不断加深对HLA的认识,把人体HLA基因的“地址”摸个一清二楚、记得滚瓜烂熟。奚永志说,和经济学上“物以稀为贵”的规律不同,HLA基因在人群中出现的频率越高,其利用价值就越大。但目前全球发现的近1900个HLA基因,80%为欧美人所发现,同时由于HLA基因巨大的种族差异,对我国各族人就必须寻找到本民族的优势基因谱。
我国的HLA基因研究也在奋起直追。2003年,我国“973”计划启动“移植器官慢性失功的免疫学应用基础研究”项目,其中由奚永志负责的“基于HLA分子三维结构选择同种器官移植最佳供体的新策略”课题,即是立足于307医院免疫学研究室已有的研究基础,结合临床筛查我国人群普遍适用的HLA等位基因。奚永志告诉记者,项目启动一年多来,课题研究取得了很大进展。他们建立了融测序与构象于一体的HLA分型新策略——参照链介导的构象分析(RSCA)系统,非常适合于器官及非血缘异基因造血干细胞移植供—受体的HLA分型。并用这一方法完成了相关HLA位点和分子的三维结构模建,在国际上首次提出基于HLA-I、II类分子三维结构的不同,优化选择最佳移植供体的新策略。
据悉,307医院免疫学研究室目前承担了我国70%~80%的移植术前HLA基因检验,每例检验仅需1~3天,而国际上同样的检验需要3周左右。通过对1244例造血干细胞移植供受体标本的RSCA分型,奚永志等已筛查到5个蒙古人种抗原——HLA-A?鄢11抗原的新等位基因,其中A?鄢110104已获得世界卫生组织HLA命名委员会的正式命名,可广泛用于我国的法医学鉴定、人类种族迁移等相关研究。同时在HLA的多态性研究上取得突破,发现了我国汉族人群中的8例HLA重组家系,有望为研究中华民族的变迁、HLA与疾病及HLA重组对移植免疫的影响等等提供科学依据和技术平台。
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