美国实施分子文库计划

　　美国“分子文库计划”是在基因时代促进科学发展的一个大胆计划，它将为研究探索提供新的路径，从而加速科学研究以及将其成果转化为公共健康服务的进程。

　　最近《科学》杂志刊登一篇报道，全面介绍了正在展开的“分子文库计划”（The Molecular Libraries Initiative，简写为MLI）。【1】这一计划是美国国家健康研究院（NIH）医学研究指南的一个主体部分，旨在促进公共部门对小分子数据库的使用，拓展小分子技术的研究，以便更为深入和广泛地理解与健康和疾病相关的基因、细胞及有机体的功能。MLI由三个部分组成：一是分子文库筛选中心网络（缩写为MLSCN），二是新的公共化合物数据库计划（PubChem），三是对化学多样性、化学信息、化验发展、筛选仪器使用以及药物的ADMET（“吸收、分布、代谢、排泄与毒性”的缩写）的预测技术的开发计划。所有研究手段和结论都将对公众无限制的开放。这项计划与NIH的两个基本任务密切相关。第一是NIH的基础生物医学研究任务――测定人类基因序列组中所有基因的功能和治疗潜力；第二是NIH改善公共健康的任务――加速基础研究成果转化为新的治疗方法的进程。这项计划颇为新颖、意义深远，因而成为研究领域中的一个焦点话题。

　　长久以来，各种限制因素――费用开支（尤其是巨大的资本支出）、专家以及公共与私立部门之间的文化分裂――使小分子的开发与优化技术极大地局限于制药公司和生物工程公司。而现在小分子的研究手段和技术将会经由MLI即时地分发进入公共部门。首先，人类基因组的排序已经为研究提供了充足的新靶标，而小分子研究手段能够提升新的基因组研究向生物学和治疗学观察转化的速度。小分子是核酸转化手段（如基因剔除小鼠[knock out mice]、分子干扰核糖核酸[siRNAs]）的补充物，它们在结构上呈现出无限的多样性。在隔离蛋白质、细胞或有机体的界定期中能够影响特定的靶标功能，还能够发挥兴奋剂或对抗剂的作用。这类小分子具有药物功效――筛选潜能、细胞渗透性和主要生物技能中细微的可逆性调制――的特征，同时它们能够成为剖析新基因、新路径和新细胞的良好研究工具。其次，人类基因组编码了2万至2万5千个基因和大约100万个蛋白质，其中只有500个左右的基因被筛选为当前可利用的小分子靶标。大部分制药公司和生物工程公司更重视“药用基因组”的筛选以待药物开发，而那些“非药用”基因组现在就成为了MLI的关注焦点。第三，小分子的大型文库过去并不对学术研究者开放，但随着组合化学、高品质化合物文库的商业供给者的出现，小分子数据库的开放面拓宽了。与此同时，机器人技术和信息科学的日新月异也使得对如此庞大的化合物文库进行筛选和分析成为可能。所有这些技术进步提供了公共部门对小分子筛选和化学计划（如MLI）实现的可能性。

　　MLI中的MLSCN是一个由五至六个高通量的筛选中心所组成的联合网络，将对研究团体提交的大量化合物（>100,000）的化验分析报告进行筛选，保存在一个化合物中心文库中，并进行最优化（这对试管内靶标或化验显型研究的化学探针生产是必需的）。所有这些资料将被存放于一个新的公共数据库（PubChem，见下文）中，探针化合物将向公共与私立部门的所有研究者无保留地开放，以便用于他们对生物和疾病的研究。MLSCN的第一个筛选中心（NIH化学基因组中心）已经在NIH内部计划中得到确定，将在2005年初开始全面筛选。另一个MLSCN中心将由机构外的基金资助；NIH的申请指南正在修订中，预计在2005年暮春发布。小分子文库中心安放小分子的筛选总汇，这个中心的合约已在近日正式签署。一个由公共和私立部门杰出化学家组成的小组正在决定化合物资料总汇的组成。

　　PubChem是一个庞大的化学公共数据库，已经由NIH的国家生物技术中心建立。它将小分子信息与基因库等其它数据库相联结，将作MLSCN的公共入口。MIL将会利用私营生物制药公司所发展的工具与技术，但却与私立部门的企业具有明显不同的目标和供应。例如，生物制药公司仅仅注重与药物有关的化合物的筛选与化验，而且为了获取知识产权会将技术过程中的许多信息作为“商业机密”封锁起来。与此相反，由MIL合成与筛选的化合物在类别上要广泛得多，而且所有得数据将对整个研究共同体开放。

　　MIL研究成果将严格阻止对其知识产权要求，因为这种要求会妨碍这些成果的广泛利用，也违背这项计划作为“共同体资源”的性质。