虚拟筛选发现捕获抗２型糖尿病新药

　　中国科学院院士、中科院上海药物所所长、国家“９７３”新药创新研究项目首席科学家陈凯先在2004年9月上旬举行的“第八届海内外生命科学论坛”上首次披露，我国的科研人员利用虚拟筛选技术在抗２型糖尿病新药的研究方面取得进展，基于国产超级计算机的大规模虚拟筛选新药系统，目前已捕获数个具有显著胰岛素增敏作用的先导化合物，为有效治疗２型糖尿病展示了诱人前景。

　　陈凯先说，计算机与化学合成和生物测试的结合构成了后基因组时代新药研究的新策略。从已有的化合物，包括合成化合物和天然产物中寻找药物或先导化合物，是药物发现的一个重要途径。然而到目前为止，人们只是针对大约５００种疾病治疗靶点，筛选了现在已发现的２０００多万种有机化合物中大约１０％的化合物。因此，仍然有大量的潜在活性化合物未被发现。同时，生物学的研究，尤其是基因组计划的实施，以及人类基因组测序计划的完成，为疾病治疗提供了大量的潜在靶标，据估计数量为６００～１５００个。

　　陈凯先介绍说，虚拟筛选是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型搜寻或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物。在找到一些潜在的活性分子之后，可以通过向有关机构定购、自己合成或提取分离的方法得到样品，并进行药理测试。而目前新药发现中常用的高通量筛选技术虽然为进行大量化合物实验测试提供了可能，加快了发现新药的速度，但存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。与高通量筛选相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其费用也远远低于前者。依靠超级计算机的强大计算能力先进行虚拟筛选，然后再进行药理测试这一新药研发策略，将有望大幅度提高“命中率”。

　　陈凯先等利用虚拟筛选技术，在超级计算机上对商业性的小分子化合物库ＡＣＤ―ＳＣ、ＭＤＤＲ和中国天然产物数据库ＣＮＰＤ中大约２４０万个小分子化合物进行了两轮虚拟筛选，选出得分最高的６００个化合物；然后根据“类药性”原则和药物化学家的经验，从中精选出１５０个化合物进行实验的研究，得到７６个具有较强结合活性的化合物。进一步的生物测试结果表明，其中有３个化合物激动（受体）的活性高于现有格列酮类糖尿病治疗药物。虚拟筛选的结果经实验筛选验证后的成功率，显著高于目前国际上文献报道的先进水平。这些化合物的结构类型新颖多样，包括１０多个不同的结构类别，打破了现有激动剂只有噻唑二酮和羧酸两大类结构框架的局面，对发展新型糖尿病药物具有重要意义。

　　研究人员另外还建立了细胞分化和葡萄糖转运细胞模型，并在此基础上建立了系统的胰岛素增敏剂临床前动物实验体系，进一步评价虚拟筛选发现的活性化合物，发现化合物Ｔ３２和Ｔ３３对相关细胞的促分化能力强于或类似于抗２型糖尿病药物格列酮类药物，其中Ｔ３３具有显著的胰岛素增敏作用。