药物设计新方法对付抗药性细菌

　　

生物通报道：在美国化学协会的第228次全国会议上，哈佛医学院的研究人员宣布说，他们已经发现了制造一种新型抗生素——氨基香豆素（aminocoumarins）的方法。氨基香豆素是一类有助于抵御药物抗性细菌的抗生素。

细菌对抗生素产生抗性是一个涉及公众健康的重要焦点。目前，医生可采用的对付抗药性菌株的武器非常有限。尽管一些这样的“超级细菌”——例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)对氨基香豆素很敏感，但是还是存在一个棘手的问题。溶解度低、吸收性差和分散性差以及难以穿透细菌细胞壁使这些化合物无法成为理想的抗生素。

哈佛医学院的Christopher T. Walsh教授和同事报道了一种能够产生大量氨基香豆素变异体的方法。“这种方法对氨基香豆素进行修饰，并创造出‘特制的’、改良的抗生素，”Walsh说。

有趣的是，这种方法是利用细菌酶类来加工这种对付细菌的抗生素。Garen Freel Meyers用来自链霉菌的蛋白混合物，经过一系列酶反应链，逐步将不同的化学基团加到香豆霉素A1的骨架上。

Freel Meyers从这种香豆霉素骨架开始，利用Coul酶将一到两个氨基加入到香豆霉素中，然后用CouM酶加上一个L-noviose（一种糖组分）。CouP酶能够在CouM的产物上再加上甲基基团，然后用NovN酶将一个或两个氨基甲酰基团加入到甲基化的CouP产物上。通过将不同的酶和CouL底物（构成香豆霉素A1的骨架）进行混合配对，多重设计就能够从生产线中得到不同的产物。Freel Meyers还建立了一个包含九种改造的香豆霉素库。其中的三种化合物的量已经足够进行进一步详细的分析，事实上它们目前正处在生物评估阶段。

氨基香豆素是细菌Ⅱ型拓扑异构酶（topoisomerases）的抑制剂，这些酶能解开DNA。没有这些拓扑异构酶，细菌就不能复制。因此，能抑制Ⅱ型拓扑异构酶的喹诺酮类抗生素（fluoroquinolone antibiotics）得到了广泛的使用。然而，抗性细菌株的出现再次引发了人们对氨基香豆素新生霉素（aminocoumarin novobiocin）的兴趣。而附着在香豆霉素骨架上的糖基被认为能结合并抑制一种重要的细菌拓扑异构酶——DNA促旋酶（DNA gyrase）。通过对noviose取代物进行修饰，Freel Meyer和同事希望能够创造出更高效的促旋酶抑制剂。研究人员希望通过对骨架的其它成分进行修饰，能够使这些抑制剂变成高效的抗生素——溶解性好、药物代谢较好并且容易穿透细菌靶标的细胞壁。
Source: Harvard Medical School