基于DNA技术开发药物的新进展

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生物通报道：传统的药物研发是一项辛苦的工作。大部分药物的工作方式就是与靶蛋白结合，修饰或抑制其活性。然而真正筛选到有效的药物分子如同大海捞针一般的艰难。一但鉴别出一个特定的蛋白质目标靶后，研究人员往往是将自然界中存在的化合物或是人工合成的化合物逐个去测试，看它们是否能与靶蛋白发生作用。

20世纪90年代早期，组合化学的出现提供了一种一次能合成几万亿（trillions）种化合物的方法，从而对传统药物化学合成和筛选是一场“革命性突破”。这些在试管中进行的方法已被改进成为能合成多达quadrillion种不同蛋白质或核酸与靶分子结合。这些方法被称为分子育种(Molecular Breeding)，因为它们与传统的家畜育种和农作物种植一样，综合了几代的基因型而得到需要的表型。Molecular Breeding只限用于筛选蛋白或核酸分子，通常这些分子都不是作为药物的最佳选择。常规的有机化学合成法传统上是一个较好的筛选药物的方法，但并不适合用于高通量的Molecular Breeding。

然而在最新一期的PLoS Biology上，Halpin等人发表的三篇系列的文章描述了克服这一瓶颈的方法。通过创造出合成分子的遗传密码，作者向我们展示非生物起源的化学物质是如何演化的。第一篇文章中Halpin等人提出了一个方法，旨在克服用DNA指导化学物质合成这一技术困难。第二篇中他们解释了此方法的工作原理以及进行功效方面的测试，测试的具体方法是构建合成肽库，随后的结果显示他们的确鉴定了一种能与某一特殊抗体结合的已知分子，实现了大海捞针的创举。第三篇阐述了这一方法是如何用于化学应用方面如合成各种各样的非生物源的化学物质，作者指出这样的化合物可用于药物的开发或是作为分子工具（molecular tools）为研究者找到一个破坏细胞过程的新方法，为细胞生物学打开一片新的天地。医学上一直以来都在寻找应付抗药性病原体进化的方法，现在可以以毒攻毒了。（Alex）

分子育种（Molecular breeding），是一个反复突变和重组的循环过程，从一组相关基因的随机片段开始，通过无引物PCR的方式重新装配这些片段来完成这个过程。它超越理想化设计的一个优点是在短时间内使各种基因的功能最佳化，而不必事先知道这些基因产物的详细信息。由于它能快速地实现基因，操纵子及病毒向所需的性状快速进化并主要用于编码各种酶或蛋白质的基因功能的改进，所以又称分子进化（Molecular evolution）或者DNA shuffling。美国加州Maxygen公司Patten博士领导的研究组对细胞因子α-干扰素家属成 员的20个基因进行了DNA shuffling研究，第一轮shuffling后筛选获得到一个克隆子的比 活力较人干扰素-α2a提高135，000倍；第二轮shuffling后筛选获得到一个最佳克隆子的 活性比人干扰素-α2a提高了285，000倍，比人干扰素-α1提高185倍。显示出其强大的 改进蛋白质特性和生物活性的潜力。