基因沉默（RNAi）治疗神经退行性疾病

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生物通报道：爱荷华州立大学的研究人员首次证明：活体小鼠大脑接受基因治疗能预防由一种与Huntington症（HD）类似的遗传性神经退行性疾病所导致的病症和神经损伤。

如果这种治疗方法能够适用于人类，它将会为一系列目前无法治愈的神经疾病polyglutamine-repeat diseases——包括HD和几种脊髓小脑萎缩症——提供一个治疗方案。这项研究由UI Roy J.& Lucille A.Carver医学院的专家及其明尼苏达州大学和NIH的同事进行，研究结果将刊登在8月 Nature Medicine和7月4日的网络版上。文章的第一作者Davidson起初以摘要的形式将研究成果在5月的美国基因治疗学会会议上公布。（参考：RNAi在首次动物实验中表现良好）

实验小鼠患有与人类神经退化疾病：脊髓小脑共济失调Ⅰ型（spinocerebellar ataxia 1，SCA1）类似的疾病，这种遗传性脑病的致病原因是小脑和大脑皮层细胞中的一种关键基因出现突变，产生一种有毒蛋白质，造成脑细胞损伤。其病征与亨廷顿舞蹈病相似，患者多出现行动失调、步伐不稳、眼球震颤、脑部损伤等病征。

Davidson及其同事利用一种病毒载体将小片断的遗传物质（siRNA）传递到小鼠的脑细胞中，这些载体传递的遗传物质通过RNA干扰抑制了致病性的SCA1基因。携带SCA1基因的小鼠接受基因治疗后，其运动和协调性均表现正常。这种基因疗法还可以保护大脑细胞不被疾病破坏，并且能预防细胞内形成蛋白质沉淀。相反，携带SCA1致病基因的小鼠没有接受治疗则出现运动障碍，并且出现类似人类患这种疾病时脑细胞死亡的情况。

SCA1和Huntinton症都属于神经退行性疾病，在这些显性遗传疾病中，从亲代继承下来的单个突变基因能产生一种对细胞有毒的蛋白。因此，一个成功的疗法必须能去除或抑制这种疾病基因而不只是加入一个纠正的基因。

“虽然我们知道如何将基因放入细胞，但在治疗这些显性遗传疾病的过程中我们还面临这样一个困难：如何去除或使致病基因沉默，”Davidson解释说。“我们的方法能够利用病毒载体将基因治疗研究和RNA干扰结合起来。”

用RNA干扰来沉默SCA1基因能够抑制这种神经毒蛋白的产生。这表明这项技术也可能对治疗其它由神经毒蛋白引起的疾病（例如阿尔茨海莫症）有帮助。

除了发现RNA干扰能抑制基因表达从而保护动物免受疾病侵害外，另一个重要的发现是RNA干扰本身对正常脑细胞并没有毒性。爱荷华州大学的这项研究中，动物的行为和大脑结构并没有受到RNA干扰基因疗法的不良影响。

而且，这项研究揭示：能利用基因治疗载体的特性来靶向那些与疾病密切相关的细胞。研究组证明他们用的基因治疗载体——腺相关病毒(adeno-associated)能专一地靶向柏金氏细胞（Purkinje cells），这类细胞对步态和协调性非常重要。

“给特定的细胞选择合适的载体将有助于限制这些细胞中的基因表达，”Davidson说。Davidson对利用RNA干扰基因疗法治疗人类神经疾病（如HD和SCA）表示乐观。“这项工作是我所做的重要工作之一，而且我对它用在临床试验的前景感到非常振奋，”她说。

“这是首次使活体动物大脑中一种疾病基因沉默的例子，并且说明这种方法最终可能会用于人类治疗，”Beverly Davidson博士说。“我们在组织培养中已经取得了成果，但将这些想法在患病的动物模型中实施时则遇到一个障碍。我们现在已经克服了这个障碍。”

除了Davidson外，研究组还包括爱荷华州大学的研究人员Haibin Xina博士和Qinwen Mao博士、Henry Paulson博士、Steven Eliason、Scott Harper博士和明尼苏达州大学的Inês Martins. Harry Orr博士以及NIH的Linda Yang和Rober Kotin博士。(Yang Shujuan)