神经类固醇的重要作用

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生物通报道：研究人员对小鼠进行研究时，发现了一种潜在的新方法可以缓解一种罕见的、致命的儿童神经退行性疾病Niemann-Pick type C（NP-C）——C型尼曼－毕克氏症又称鞘髓磷脂储积症, 一种造成神经系统慢性退化的疾病，特征是大脑细胞脂肪堆积并最终死亡，造成这种疾病的基因称为NPC1,位于人类的第十八对染色体，NPC1基因发生一种突变从而中断机体细胞中胆固醇的运输。

研究结果发表在7月的Nature Medicine上。研究组发现自然发生这种疾病的小鼠大脑中，神经类固醇激素的合成（neurosteroidogenesis过程）被严重地破坏了。破坏造成的重要的后果就是神经类固醇激素allopregnanolone的枯竭。研究人员发现补充耗尽的神经类固醇激素allopregnanolone能够显著推迟一些动物神经疾病的发作并使它们的寿命加倍。这种治疗尤其在动物生命的早期阶段有强大的效用。

“这些结果很令人震惊，”第一作者、加州大学妇产科和生殖科学教授Synthia Mellon博士说。虽然这种治疗既不能针对这种疾病的病因——NPC1基因发生一种突变从而中断机体细胞中胆固醇的运输，也不能治愈疾病；但是这种治疗能够延缓体重下降、协调、活动性问题和死亡的发生。它还能够显著缓解皮层细胞脂肪的堆积、推迟皮层和小脑中一些神经元的死亡。研究并没有测定智力功能方面的问题。

神经退化中的神经类固醇损失
“这一发现表明，NP-C小鼠神经类固醇的不断损失促进了神经的退化,”Mellon说。“我们不能治愈这种疾病。细胞中仍然有一个大的障碍，但我们已经避开了这个问题。治疗是针对这个障碍的下游问题。”

Mellon说，研究人员不知道儿童患者的神经类固醇合成是否也被中断，因此无法预言allopregnenolone对患NP-C的儿童的潜在效果。然而，allopregnanolone在人体中能自然产生，给NP-C小鼠这种激素时没有表现出明显的副作用。因此，如果病人的这种神经类固醇激素衰竭，设计一种方法来延长这种疾病的一些症状的出现和恶化将会有重要意义。

为了确定NP-C儿童的neurosteroidogenesis（神经类固醇合成）活动，研究人员需要将来源于NP-C患者尸体的大脑组织和死于其它原因的儿童的大脑组织进行比较。Mellon及其同事希望能够开始临床前期研究，以确定allopregnenolone安全性、安全剂量和任何可能的副作用,从而优化剂量并能进行临床试验。

如果这种治疗有效，那么就意味着一个重大的进展，因为研究人员在修复这个早在1977年发现的“嫌犯”基因以及该基因合成的蛋白质方面一直没有取得进展。尽管这种病的表现的临床症状各不相同，从子宫内的胎儿到成年的任何时间都可能发生。病人在儿童后期通常开始显现出运动机能和智力下降症状并且在8至18岁间死亡。这种疾病还引起肝脏变大，儿童发生这种疾病的几率为150,000分之一。

神经类固醇的作用
Mellon说，从更广的范围上看，这一发现提供了最强有力的证据，证明神经类固醇在人类神经学功能中扮演一个重要的角色。她说，如果发现这些类固醇激素的合成被其它神经退化疾病中断，那么神经类固醇治疗将对延迟疾病症状方面有效。有关的研究正在进行中。

与其它大多数类固醇激素相同，神经类固醇也由胆固醇——在细胞膜的形成中扮演重要角色的脂质——衍生出来。尽管我们已经对其它类固醇激素如睾丸激素了解了很多，但研究人员才刚刚开始了解大脑中类固醇的作用。已知神经类固醇能够影响神经元的生长和分化，并且通过神经递质受体调节不同的情绪和反应，包括GABA。然而Mellon说，研究人员倾向于推测神经类固醇在神经学功能中的作用是支持而不是核心作用。

研究组的成员对证明神经类固醇的作用很感兴趣，他们怀疑在NP-C中神经类固醇的合成由于细胞中的胆固醇运输被阻断而停止，这就导致细胞中的胆固醇和其它脂类不断积累。这个推论得到了这样一个事实的支持：患NP-C的小鼠，其睾丸激素的浓度低于正常水平并且生殖器官发育不良，这表明在这种疾病中至少睾丸中的性类固醇激素的合成被中断。

为了验证他们的假说，研究人员比较了正常的野生型的小鼠大脑和患NP-C小鼠的大脑。比较的结果非常明显。尽管在NP-C小鼠出生前，其神经类固醇合成未受影响，但从出生开始产生影响并且这种影响与日俱增。孕烯醇酮（pregnenolone，从胆固醇衍生的第一个类固醇）的量显著降低。由孕烯醇酮转化而来的Allopregnanolone的量则变的更少。

而且，在所有主要大脑区域中（皮层、中脑和后脑）两种合成allopregnanolone的酶——3a-羟类固醇脱氢酶和5a-羟类固醇脱氢酶在出生后显著衰竭，并且到第十周时基本完全消失。

研究组接着又测定了当给NP-C小鼠大脑给以allopregnanolone时的影响。结果表明影响同样显著。在一系列实验中，将药物（激素）投给不同龄的患病小鼠的肝脏中——从出生后第21到23天，递减到第7天。结果显示，无论从哪个角度看——延缓神经缺陷、减少细胞损伤或是推迟死亡——越早使用这种神经类固醇其治疗效果就越好。

显著的结果
在对7天大的小鼠进行一次性注射allopregnanolone表现出了奇迹般的结果。直到86天大，它们的体重一直稳定增加，并且平均寿命达到124天。相反，未处理的NP-C小鼠的平均寿命为67天。

“这一发现表明allopregnanolone可能与出生一周内或之前的神经发育过程有关，”Mellon说。

NP-C是一种常染色体隐性疾病，就是说父母双方均提供一个发生突变的基因拷贝才会导致这种疾病，并且它们的后代有25％的几率发生这种疾病。怀疑患这种疾病的婴儿可以检查它们是否携带这种突变染色体，因而这种疾病能够在早期被检测出来。因此，如果allpregnanolone对人类也有效，那么它将能在最初阶段阻断这种疾病。这项新发现还可能有助于其它神经退行型疾病的治疗。而研究者的下一个挑战将会是确定小鼠大脑发育与人脑发育的异同。（Yang Shujuan）