CBP在记忆研究中的作用

　　[AD340X300]

生物通快讯：关键的记忆分子CBP缺陷的两种突变小鼠帮助研究者进一步了解正常的记忆功能和遗传性的记忆失常。研究人员发现，现在用于治疗癌症和亨廷顿病（Huntington’s disease）的药物可能在恢复Rubinstein-Taybi氏综合症（RTS）病人的记忆力中有一定效果。RTS是一种遗传的疾病，其特征是智力和生长迟缓以及骨骼畸形。在人类中，大约每125,000个新生儿中有一个患有RTS。研究人员估计这些发现将会有助于RTS和其它记忆缺陷的治疗，甚至可能引发出现一种提高健康个体记忆力的方法。

相互独立的两组研究人员对缺乏CREB结合蛋白（CBP）的突变小鼠进行了研究，而CBP是RTS病人的一种常见靶标。CBP之所以这样命名是因为它能结合一种叫做CREB的关键的基因调节蛋白，CREB对从软体动物到人类的多种功能包括记忆都非常重要。

CBP是一种非常勤劳的蛋白。它能作为一个分子支架来帮助装配基因转录结构，而这正是形成长期记忆所必须的。更重要的是，CBP能充当将乙酰基团转移到组蛋白上的酶，而组蛋白乙酰化则是染色质折叠DNA形成染色体的组成部分。乙酰化作用是重塑染色质来为基因转录准备好的核心过程。

在一篇论文中，Eric Kandel及其同事对一种突变小鼠进行了研究。这种小鼠中，CBP基因的两个拷贝中的一个被敲除了。这种“单倍不足”（"haploinsufficiency"）被认为是研究RTS的好模型，因为它能模拟这种疾病的许多症状。研究人员研究这种单倍型的小鼠是否会表现出与 RTS人类患者相同的记忆力缺陷。结果，研究者发现这种突变小鼠的长期记忆力受损。相比正常小鼠，它们记住环境中所遇到的新鲜事物的能力要差一些，并且不大容易记住那些和不舒服的电击联系在一起的特定场合或声音。

Kandel及其同事还发现突变小鼠的大脑回路发生了变化，这暗示长期记忆储存的结构受到了损伤。他们发现了证据能证明恢复乙酰化活性可能改善这些记忆问题。在实验中，他们对突变小鼠的离体脑片（brain slices）和突变小鼠分别给予了一种能抑制脱乙酰基作用的药物，以此来维持较高的组蛋白乙酰化水平。他们发现脑片中回路恢复了正常，而接受药物的突变小鼠的记忆力也显示恢复迹象。“我们的研究揭示使用目前用于癌症和Huntington病治疗的同一类抑制剂作为治疗RTS的药物”。

在另外一篇论文中，Edward Korzus及其同事构建出一种复杂的基因敲除小鼠，用来研究CBP在组蛋白乙酰化反应中的作用是否为形成长期记忆的核心所在。在这种突变小鼠中，研究者可以打开成年小鼠中与记忆形成有关的大脑区域中特殊的CBP基因，这种“显性—缺失”（"dominant-negative" form）的突变CBP基因打开后显性表达缺陷基因，可以替代正常基因表达。他们也可以关闭这种基因来恢复正常CBP基因的功能。值得指出的是，这种“显性—缺失”的CBP基因产物只是缺乏将乙酰基团添加到组蛋白上的能力（即乙酰转移酶活性），但仍然能够作为分子脚手架。

研究人员发现，当他们打开这个“坏”基因时，小鼠的对新物体的记忆能力，或者对水槽中浮板的位置的记忆力下降；当他们关闭这个基因时，小鼠形成长期记忆的功能恢复正常。在与Kandel小组类似的实验中，Korzus及其同事也发现一种抑制组蛋白去乙酰化的药物能使小鼠的长期记忆形成功能得以恢复。

发现乙酰转移酶活性对记忆的固化至关重要，这将为记忆失常的研究和治疗开创新的途径，以及为提高记忆力提供新的可能。（Published in Neuron, Volume 42, Number 6, June 24, 2004. ）