研究证实DNA修复缺陷易导致癌症

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[生物通讯]癌细胞是受损DNA的大杂烩：断裂的染色体、重排的碱基、染色体太短或是太长。但尽管也有大量研究发现DNA损伤与肿瘤有联系，但科学家实际上才刚刚开始了解驱动肿瘤发育的遗传变异。现在，一个研究小组发现DNA修复存在缺陷的小鼠特别容易发展出肿瘤。

引起DNA损伤的因素有很多，如紫外线照射、某些化学物质以及DNA自身复制能力的缺陷等等。细胞拥有两种密切相关的修复方案：错配修复和校正，两种方案都依赖于聚合酶。10年前，科学家发现错配修复基因的突变与一种叫做遗传性非息肉性结肠癌( hereditary nonpolyposis colon cancer ; HNPCC )有关。但还未发现其它与DNA复制修复缺陷有关的人类癌症。

华盛顿大学的病理学家Bradley Preston想弄清楚另一修复机制－－校正过程中的缺陷，是否也可能促进肿瘤发育。他和他的同事创造出两种关键校正聚合酶中的一种存在缺陷的小鼠，然后与另一错配修复存在缺陷的小鼠品系进行比较。所有三只小鼠都死于癌症，但并非同一种癌症：一个校正缺陷小鼠死于皮肤癌，另一校正缺陷小鼠品系死于胃肠肿瘤，而错配修复缺陷小鼠品系也死于胃肠肿瘤。

接下来，Preston的研究小组令几个小鼠品系进行杂交，产生两个修复机制都存在缺陷的小鼠。纯合小鼠－－即从双亲各继承了一个缺陷基因且缺陷基因同为错配修复基因的小鼠，出生前就死亡了。最令人惊异的是错配基因纯合小鼠和杂合的校正基因小鼠，它们都在到达4月龄之前死于癌症，大多是淋巴瘤。这些小鼠细胞中的DNA发生突变的频率比正常小鼠高200倍，Preston将他的研究结果在2月13日于美国先进科学促进会2004年会（AAAS)上公布。“这是我们迄今看到的最高突变率。”他说。

“这是首个证明破坏DNA聚合酶能引起癌症的确凿证据，华盛顿大学的生化学家Lawrence Loeb说。这项工作支持了DNA修复机制出错能引起小鼠患癌的观点，Preston说。他和其他一些研究人员正在探索遵循这一模式的人类癌症。（生物通编译）