泛素化作用避免异常的Notch活化

　　 

生物通报道：Notch途径是一种重要的分子信号机制，自从发现一种具有凹槽翅膀的突变果蝇以来，这个机制已经知道了近一个世纪。后来的研究揭示出Notch基因编码一种受体蛋白，这种受体跨国两层细胞膜并且能够与一种配基相反应。这种相互作用导致Notch蛋白细胞内区域的分解并使它进入细胞质中进而激活细胞核中的转录因子。除了对果蝇翅膀结构的影响，Notch信号还对一些神经细胞的命运和发育过程有重要作用，而且它还在人类到蠕虫的不同物种中具有保守性。在这种蛋白参与的所有过程中，Notch信号分子能够感受细胞命运的微小变化并将其放大。

Notch基因能够被一种广泛存在于细胞膜中的蛋白酶激活。但是被配基活化的Notch受体如何躲过这种蛋白酶的消化却一直是个谜。现在，RIKEN发育生物学中心的Shigo Hayashi和同事发现未受刺激细胞抑制Notch受体活化的机制。这一发现刊登在2004年12月29日的Current Biology上。

近期其它实验室的一些研究表明Notch级联的一些阶段发生了泛素化，即形成了泛素蛋白复合体。泛素化系统的功能是标记出需要降解的蛋白质。Hayashi等人认为泛素化作用可能在Notch钝化过程中起到一定的作用。他们的注意力被一种叫做Nedd4的泛素连接酶所吸引，因为这种酶在其它类型的跨膜蛋白处理中起到一定的作用。跨膜蛋白在被消化之前必须首先经过内吞作用，而且已经知道其它类型的泛素连接酶与配基活化的Notch的内吞作用有关。

这个研究组首次证明增加Nedd4活性能导致引起凹槽翅膀显性特征的Notch的功能丧失并且缩减处理细胞的细胞质中Notch的细胞内区域。这些结果表明Nedd4是早期Notch信号（在这种受体的细胞内部分被分解之前）的拮抗剂。进一步的研究确定出Nedd4与Notch反应的特殊区域以及这个反应在细胞膜上的起始位点。实验表明Nedd4的抑制能够导致Notch途径活化水平的上升。研究人员还检测了Nedd4和一种叫做Deltex(Dx)的Notch受体活化配基的相互反应，并且发现Nedd4与Dx相互竞争以达到调节内吞过程中Notch的活动的目的。研究人员还发现Nedd4在Notch存在时能够破坏Dx的稳定性。