进入蛋白质工程药物时期 生物技术药物研究开发新动向

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看到生物技术药物发展的现状，记者感慨其发展速度之快。进入21世纪多学科交叉渗透的今天，生物技术药物的研究又有哪些新发展动向呢？吴梧桐教授介绍了当前的一些研究热点。

进入蛋白质工程药物新时期

蛋白质工程技术日新月异，点突变技术、融合蛋白技术、DNA重组、定向生化、基因插入及基因打靶等技术使蛋白质工程药物新品种迅速增加。当前，第二代生物技术药物正在逐渐取代第一代多肽、蛋白质类替代治疗剂。第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的药物。第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的自然界不存在的新的重组药物。

蛋白质工程技术的运用，可以提高重组蛋白的活性，改善制品的稳定性，提高生物利用度，延长在体内的半衰期，降低制品的免疫原性等。如天然胰岛素制剂在储存中易形成二聚体和六聚体，延缓胰岛素从注射部位进入血液，从而延缓了其降血糖作用，也增加了抗原性，这是胰岛素B23-B28氨基酸残基结构所致。利用蛋白质工程技术改变这些残基，则可降低其聚合作用，使胰岛素快速起作用。蛋白质工程技术在单抗人源化和制造融合蛋白方面也起了重大作用。吴梧桐教授特别指出，蛋白质工程产品也有潜在缺点，如可能因结构与天然蛋白不同而增加免疫原性，或降低了生物活性与治疗价值，或改变了药效学和药代动力学性质，因此在临床研究时，应仔细观察。

新的高效表达系统的研究与应用

迄今为止，已上市的生物技术药物（DNA重组产品），多数是在E.coli表达系统生产，其次是CHO细胞、幼仓鼠细胞以及酿酒酵母菌，正在进一步改进的重组表达系统有真菌、昆虫细胞、转基因植物和转基因动物。转基因动物作为新的表达体系更令人关注，这是因为它们能更便宜地生产复杂产品。有三家公司的产品已进入临床试验（主要有α1-抗胰蛋白酶、α-葡萄糖苷酶和抗凝血酶Ⅲ），还有20种产品正处在用转基因山羊、绵羊或牛进行早期开发阶段。用转基因动物进行生物技术药物生产已指日可待。将克隆动物用于生物技术药物生产也具有发展前景，如用克隆羊使其带有人Ⅸ因子基因，用于制备Ⅸ因子。

生物技术药物的研究重点

吴梧桐教授说，新型生物技术药物和疫苗以及组织与细胞治疗剂是生物技术药物的研究开发重点。

各国制药公司正在加强研究新型的生物技术药物，用于新的适应证。在进入临床试验的364种生物技术药物中，有175种用于治疗肿瘤，尤其是骨髓瘤、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。另有39种用于感染性疾病，28种用于神经脊髓疾病，26种用于心脏病，22种用于呼吸道疾病，11种用于遗传病，9种用于血液病，7种用于糖尿病及其相关疾病，5种用于不育症，3种用于眼病，3种用于生长障碍，2种用于骨质疏松症，2种用于避孕药。其他治疗病种还有肥胖症、尿频、急慢性肝衰竭、休克等，用以治疗的病种已超过200种。还有11种属于革新的生物技术药物也已进入临床。

正在研发的品种中以疫苗为最多，达98种，其中61种疫苗用于防治肿瘤，6种用于呼吸道疾病，4种用于HIV。单抗品种也较多，在临床研究的单抗有59种，其中31种用于治疗肿瘤，另一些单抗用于器官移植、呼吸道疾病、皮肤病、神经紊乱和自身免疫性疾病。基因治疗剂是生物技术药物第三大类发展品种，进入Ⅰ/Ⅱ期临床的基因治疗剂有25种,其中15种用于治疗肿瘤。已研究开发和进入临床试验的反义药物有38种，主要由ISIS公司所开发，也是以治疗肿瘤为主。其中Isis2922是FDA批准的第一个反义药物，用于治疗艾滋病的巨噬细胞病毒性视网膜炎。

细胞治疗剂或组织治疗剂是令人注目的另一类生物技术药物，已有4种这类产品获得批准：Apligraf（Novortis）、Cartival（Genzyme）、Cepratd（cellpro）和DASC（Den dren），还有16种正在进行临床试验。

蛋白质组学、基因组学推进新药研究

蛋白质组学是研究细胞内全部蛋白质的表达方式和功能方式的一门学科。蛋白质具有自身的特殊活动规律，如后修饰加工、转运定位、结构形成、蛋白质与蛋白质、蛋白质与核酸的相互作用等，这些均不可能从细胞水平或基因水平上研究获知。通过蛋白质组学研究，可以探索蛋白质在质量、功能、相互作用及关联网络系统的整体性、时控性和调控性，从而揭示机体的生理与病理过程。因此蛋白质组学的研究，将为新药的发现和药物的研究与制造提供强大的物质基础。

人类基因计划的研究成果与生物信息学的结合将极大地加快生物技术新药的研究开发速度。现有药物作用靶标大约有500个，通过药物基因组学和药物蛋白质组学的研究，药物作用的靶标将增至1000个以上，可进一步阐明在一个特定细胞内表达的功能蛋白或在特异疾病状态下或代谢状态下表达的蛋白组，从而为药物研究提供更多的信息。这些新靶点一旦被鉴定，通过分子模拟的合理的药物设计或蛋白工程技术，就可以设计出更多的新药或获得具有治疗特性的新蛋白。目前从人类基因组计划的研究初步结果中，已获得3000多个基因可用来研究、开发生物技术药物，这将推进生物技术药物的发展。

摘自 产经网-中国医药报