费用过高困扰药品研发 筛选药物应注重生物利用度

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    药物开发遭遇费用考验
   
    目前，要开发成功一种新药，往往其费用的75％以上消耗在前期研究的失败和挫折中。在化合物被作为候选药物进入临床前开发之后，仍有99％的淘汰率。这对于向来重视创新的制药工业而言是一个警告：无谓的代价实在太大。在今后10年，将采取基因融入人类染色体特定序列等新的策略来开发新药，则更增加了研究工作的复杂性，失败率无疑还 会上升。
   
    据美国LehmannBrothers估计，至2005年研究一种新药并成功上市，其开发成本将飚升至 16亿美元(上世纪末为5亿美元左右)，而且这种趋势还可能有进一步的发展。然而发达国家(如美国)政府较以往更加 关注制药工业的产出，而保守的法规则严重影响了药物的审批速度，新药研究开发产出率下降。加之许多高销售额的重量级产品专利行将到期，如全球性咨询公司———Ernst＆Young的数据显示，有价值1000亿美元的药品将在 2004年专利期满，这将使形势更加严峻。
   
    近年来制药公司力图从现有产品中最大限度地获取利润，而不得不对市场进行整合，但这只能取得经济的短期增长，不能解决潜在的根本问题———没有新药，企业就没有发展后劲。兼并重组产生了一个官僚主义怪物，合并后的大公司加快新药进入市场的努力事实上变成了草率行事，而非真正讲究速度和实效。虽然，近年来在药物研究开发过程中一些新兴学科和技术相继出现，例如组合化学、蛋白质学、基因学等都取得了长足进展，但药物研究开发却并没有从中获益，同步发展。
   
    生物利用度决定开发成败
   
    新药开发失败的比例如此之高自然有很多原因，其中最主要的是其安全性和疗效，而其背后的决定因素就是生物利用度。因为生物利用度相关性质决定一种药物在血液和受体位置可能达到的浓度。正常情况下，应当使药物与目标部位相互间产生最佳的化学作用，如果生物利用度性质有问题，必然会限制药物的效果，并产生副作用。
   
    药政当局清楚药物生物利用度(有时指药物动力学)性质的重要意义，因此规定，在新药开发时必须对药物动力学(Pk)和药物效果(药效学，Pd)间的关系作具体研究，Pk／Pd关系是新药申报的基础。事实上，新药研究向来十分重视Pd结果，特别是药物与生理目标间的相互作用。而Pk性质一直被视为次于Pd性质。研究人员常会以牺牲 Pk性质为代价去求得Pd结果的细微改善；关注市场的人员偏好给药方便的片剂、胶囊剂型，而许多药物口服给药的P k性质并不理想。如有55％的新药水溶性差，另外还有许多药物的肠道渗透性不佳。
   
    为规避组合化学化合物数据库的专利问题，常需合成结构较为复杂的化合物，由此得到的化合物在体内多会经由肝-肠代谢排泄，给生物利用度带来更多变数，且增加了与其它药物相互作用的可能性。总之，生物利用度问题受到诸多因素的制约。
   
    候选药物应具可开发性
   
    生物利用度的重要性既然已被人们所认识，一些学者提出：候选药物的“可开发性”应该从整体考虑，在选择一个化合物作全面开发前，其Pk或生物利用度性质应当受到充分重视。但是其主要障碍是人体Pk性质筛选相当困难。
   
    有许多技术可用于筛选研究，包括计算机芯片(insilico)、体外 (实验室)和动物模型。虽然某些方法适合于高通量筛选(HTS)，但预测结果都不很可靠，必须仔细处理。例如人和动物体生物利用度之间的关系可信度差，假阳性的可能性很大，出现假阴性时后果更糟，预测往往模棱两可。产生这种尴尬局面的原因之一是，人们对究竟是什么因素在控制人体对药物的吸收知之甚少。目前有一些新技术被用于评估影响胃肠道不同部位吸收的因素。一些制药公司和给药(制剂)技术公司已开始进行人体的药物吸收研究，以开拓更为可靠的途径，找到具较复杂的药物动力学性质的药物。这类研究是药物开发的创新之举，因为它能提供多种机理，以对一种候选药物所具生物利用度性质能否使其开发成功做出有依据的判断。
   
    研究人员力图找到正确、快捷的方式，安全而符合伦理道德地获得人体生物利用度性质数据。分析技术的进步已使采用极低剂量进行Pk研究成为可能：应用人体微剂量给药或弹夹式给药技术，使一种或由多种新药组成的“鸡尾酒 ”达到最佳化。将微剂量给药或弹夹式给药与人体内的药物吸收研究相结合，不仅可能获得人体生物利用度数据，而且可 了解化合物的性质，预测它的开发前景。这一途径可允许有更多化合物在被选定作为候选药物前进行人体筛选。2002年 6月欧洲药物评价委员会(E鄄MEA)就低剂量人体临床筛选发布了一份意见书，一旦法规框架确立，此类研究将被广泛应用。总之，人体吸收研究提供了一种以Pk性质为基础决定化合物是否可作为候选药物进一步开发的手段，它将成为 早期临床开发研究的常规部分。
   
    在Pk性质的基础上选定候选药物，及早淘汰没有前途的化合物，有望提高新药研究的成功率，显著降低开发成本。(郑莹)
   
    来源：产经网-中国医药报