诱导癌细胞凋亡的新途径

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[生物通讯]圣裘得儿童医院的研究人员发现了迫使某些类型癌细胞走向细胞凋亡这种自我毁灭之路的新途径。这一发现表明，特别设计激活细胞凋亡的药物或许可以成为有效的抗癌疗法。这个策略将靶向癌细胞中的特殊分子而不是依赖于产生严重副作用、降低生活质量的化学疗法。有关研究结果发表在6月20日期的《分子细胞》（Molecular Cell）上。

圣裘得研究小组是通过用一种叫做rapamycin的药物处理癌细胞来刺激细胞凋亡的，这种药物阻断mTOR蛋白的活动。mTOR蛋白刺激的生化通路引起细胞增殖所必需的蛋白增多。用rapamycin阻断mTOR后，细胞就不能在产生这些关键蛋白。

文章的高级作者、圣裘得医院分子药理学部主任、Peter Houghton博士解释说，用rapamycin阻断mTOR的活动可诱导缺失抑癌基因p53的细胞发生JNK级联反应。由于将近一半的癌细胞中，p53都因突变失去活性，因而阻断mTOR、激活这些细胞的凋亡的策略有着广泛的应用前景。

“通过阻断mTOR 关闭细胞增殖必需蛋白的合成，可令癌细胞陷入危机。”Houghton 说。“细胞一种叫做ASK1的蛋白被激活，ASK1是JNK级联反应的源头，它启动JNK级联反应，使缺失p53的癌细胞自杀。”

而p53有功能的细胞（如正常细胞）表达一种叫做p21的蛋白，当rapamycin存在时p21结合到ASK1上，使其失活。这就阻止了细胞进行凋亡。

研究人员还发现，rapamycin引起的胁迫需要一种叫做4E-BP1的蛋白的存在。该蛋白阻止细胞利用一些类型的mRNA合成蛋白，包括细胞存活所必需的因子。正常情况下，4E-BP1被mTOR抑制，因此细胞会继续利用mRNA合成增殖所必需的蛋白。但当 rapamycin阻断mTOR时，4E-BP1就恢复了自由，任意活动。

在缺失p53的细胞中，rapamycin激活JNK级联反应的过程发生十分迅速，可能是通过直接抑制蛋白合成起作用的。

“现在，我们还不确知rapamycin阻断 mTOR后，究竟是什么使细胞陷入危机。”Houghton说。“还需要进一步研究以确定关闭特殊蛋白的合成与促使细胞凋亡的危机之间有何联系。”

但用rapamycin 阻断mTOR、抑制ASK1 的策略可能会被另一生长因子IGF-I挫败。

“IGF-I阻止rapamycin激活ASK1，由此关闭导致凋亡的通路。”Houghton 说。“因此，任何旨在通过靶向mTOR诱导细胞凋亡的药物疗法必需也包括靶向IGF-I 信号传导的药物。在这种‘组合拳’攻势下，癌细胞就只有死路一条了。”

这项研究中，Houghton的研究小组以缺失p53基因的Rh30细胞（横纹肌肉瘤细胞）为研究材料。研究小组证明，rapamycin 可以持续激活JNK级联反应；Rh30 细胞暴露于IGF-I中，会完全阻断c-Jun的活性，c-Jun是JNK级联反应中的关键蛋白。

研究小组还证明，通过切断氨基酸供应，也可使Rh30 细胞陷入危机。这种胁迫需要4E-BP的存在和ASK1活化。含有耐rapamycin mTOR的Rh30细胞对该药诱导的细胞凋亡没有反应。这强有力地证明，rapamycin具有通过阻断mTOR诱导细胞凋亡的作用。

圣裘得研究人员计划对两种rapamycin类似药（稍做化学修饰的rapamycin）进行临床试验。这两种类似药分别为CCI779 (Wyeth-Ayerst) 和 RAD001 (Novartis)。临床试验将检查这两种类似药治疗肾上腺神经母细胞瘤（neuroblastoma）的效果和安全性。（生物通编译）