胰岛素应答的两个核心蛋白

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[生物通讯]Dana-Farber癌症研究所的研究人员跟踪了肝脏中的失控的葡萄糖生产－－这是糖尿病的一个重要特点，发现应答胰岛素的分子开关中一对蛋白组合的缺陷是导致蛋白质过量生产的主要原因。

这篇研究发表在5月18日期《自然》杂志的网络版上，说明阻断这两个开关蛋白相互作用的药物或许可以有效治疗糖尿病，而不会引起大的副作用。

科学家是在2001年秋天发现这个总开关的。当时，Dana-Farber研究所的Bruce Spiegelman博士领导的研究小组发现，小鼠中两个早先已知的蛋白必需上下对接，即“摞”在一起，才能使开关打开启动肝脏葡萄糖生产过程的基因。而且，当突变引起其中一个蛋白的缺陷时，开关就不再对胰岛素有反应。胰岛素正常情况下起着调节肝脏葡萄糖生产的作用。

“这两个蛋白之间实际的分子连接有望成为糖尿病治疗的一个靶点。”文章的高级作者Spiegelman说。有可能设计出当开关已被锁定在“开”的位置时，阻断两个蛋白PGC-1alpha 和 FOXO1结合的口服药。

肝脏将原材料加工为葡萄糖的过程叫做糖原异生作用（gluconeogenesis)，用于当人禁食或未从食物中获得足够糖时，为机体尤其是大脑提供必需的葡萄糖。胰高血糖素（Glucagon）和糖皮质激素(glucocorticoid hormone)通过向肝脏细胞发送信号、诱发糖原异生启动基因转录，启动这个过程。

胰腺产生的胰岛素有着相反的作用，它在人正常进食时将糖原异生过程关闭。胰岛素激活肝脏细胞表面的胰岛素受体，胰岛素受体将信号传递到细胞核内，PGC-1alpha 和 FOXO1 蛋白的开关接受到这些信号。

FOXO1蛋白已知是一种转录因子，直接与糖原异生基因的DNA分子结合，导致基因转录为RNA。PGC-1alpha不与DNA直接结合，但却附着到FOXO1蛋白上。二者一起组成一个强大的对胰岛素灵敏的糖原异生开关，Spiegelman说。“PGC-1提供马力，而FOXO1是对胰岛素敏感的信号接收器。”

在一系列转基因小鼠实验中，Spiegelman和他的同事证明，如果FOXO1基因发生一个突变，就会导致FOXO1蛋白异常，使其不再对胰岛素敏感。因此，开关就失去作用，肝脏就会过量生产葡萄糖，过量葡萄糖流入血液，损坏重要器官和神经。

在一篇早先发表在《自然》杂志（2001年9月13日）的文章中，Spiegelman曾证明，PGC-1alpha蛋白就是科学家们苦苦寻找的糖原异生开关，但这个蛋白究竟是如何与FOXO1 一道工作的还不清楚。当时，Spiegelman还认为，阻断PGC-1alpha或许可以成为糖尿病治疗的一个新策略。现在，他认为，只需靶向PGC-1alpha 和FOXO1蛋白之间的连接就可以作为治疗糖尿病的有效工具，而不会引起大的副作用。

“这篇文章激动人心之处在于该研究将两个领域统一为一个整体。”Spiegelman评价说。Spiegelman也是哈佛医学院的一名细胞生物学教授。“一个领域就是胰岛素的FOXO1受体信号传导通路，这是在线虫中发现的；另一个就是发现PGC-1alpha 是糖原异生的开关。现在我们知道了重要的部分是PGC-1alpha 和 FOXO1的复合体。”（生物通编译）