基因突变产生超级肺结核杆菌

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[生物通讯]加州大学伯克利分校的研究人员发现，破坏一个肺结核杆菌菌株中的一组基因，会产生惊人的突变形式病原体，这个新病原体与天然结核杆菌相比，增殖速度更快、毒性更强。

研究人员发现，感染这种突变结核杆菌两周后，小鼠肺部的细菌数量与感染普通的野生型结核杆菌的小鼠相比，出现更多细菌。到27周时，感染突变结核杆菌的小鼠开始死亡，而感染野生型结核杆菌的小鼠可以存活到41周后。

“这些发现完全出乎我们的意料，”研究的主要作者、伯克利公共卫生学院的流行病学与传染病教授Lee Riley博士说。“我们以为我们搞错了，因此我们重复检查了几次，但每次都得到相同的结果。”有关研究结果发表在12月8日期的《美国科学院院刊》（PNAS）的网络版上。

研究结果之所以出人意料是因为早先的研究曾指出研究人员破坏的结核杆菌基因－－mce1操纵子是帮助杆菌入侵细胞的重要毒性因子。研究人员以为mce1突变会削弱结核杆菌感染小鼠的能力，但事实却相反，杆菌的毒性反而增强了。

这是我们迄今创造出来的少数几个超毒性病原体之一。”研究的第一作者、Lisa Morici博士说。“这个发现推翻了一个存在已久的理论：破坏一个毒性基因一定会削弱病原体。”

研究人员指出，虽然这个毒力强大的结核杆菌菌株已在实验室培养出来，但不太可能成为生物武器。“肺结核分支杆菌Mycobacterium tuberculosis 生长速度极慢，很难通过空气传播，而且如果不是处在潜伏阶段，通过抗生素就可治疗。”Morici说。

研究人员比较了整个实验过程中的不同时间点小鼠的脾、肝和肺。他们发现，野生型结核杆菌的发展约在感染后17周后达到高峰，而mce1 突变菌株直到宿主死亡才停止生长。

研究人员还比较了小鼠感染Calmette-Guérin 杆菌（BCG）的正常和突变形式后的反应，BCG是结核杆菌的一个弱化形式，诱发免疫应答但不会引起疾病。

研究人员发现，在结核杆菌和BCG杆菌的野生型中，存在明显的肉芽瘤，肉芽瘤是包围在结核杆菌四周的免疫细胞簇，起着抑制杆菌的作用。研究人员指出突变型的结核杆菌和BCG杆菌中没有正确形成肉芽瘤。

这个差异表明，mce1基因突变引起结核杆菌发生影响宿主自身免疫应答的变化。“宿主的免疫系统似乎无法辨别突变的结核杆菌，因此杆菌得以幸存下来，疯狂增殖。”Morici解释说。

虽然集体通常会召集肉芽瘤莱阻止结核杆菌传播，形成活跃的感染，但并不会完全消灭杆菌。当被肉芽瘤包围时，结核杆菌进入休眠的无症状阶段。当它们感觉到宿主免疫系统的一种变化时，－－这些变化可能是由于艾滋病、糖尿病或癌症凳疾病的发作而引起的，就开始再次增殖，导致活跃的结核杆菌感染。

“结核杆菌的特点就是具有休眠能力，可以在一个人体内潜伏多年，这使得结核杆菌成为最成功的细菌。”Riley说。“即使我们能治疗所有当前感染的人，也永远不可能完全消灭结核杆菌，因为60％的结核杆菌都处于休眠状态。通过了解休眠背后的机制，我们或许可以开发出预测谁可能真正发病的新诊断方法。”（生物通编译）