研究揭示真菌破坏免疫系统的酶

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[生物通讯]杜克大学医学中心和Howard Hughes 医学研究所的研究人员发现了一个传染性真菌侵入免疫系统的新机制，这一发现将导致抗真菌以及其它细菌病的新方法产生。

真菌隐球酵母菌（Cryptococcus neoformans）是导致器官移植受体等缺乏功能免疫系统的病人中枢神经系统感染的常见原因。研究小组发现，隐球酵母菌内一种关键酶遭破坏会导致小鼠体内真菌毒力的严重丧失。毒性的丧失是由于隐球酵母菌丧失了启动反击小鼠先天免疫系统的能力，先天免疫系统是机体抵御感染的第一道防线。

由Howard Hughes的遗传学家、杜克微生物病理研究中心主任Joseph Heitman博士和Howard Hughes生化学家Jonathan Stamler博士领导的研究小组将他们的发现发表在11月3日期的《当代生物学》上。这项研究由美国过敏与传染病研究所和Burroughs Wellcome 基金会资助。

这种”真菌防御“酶名为flavohemoglobin，在许多细菌和真菌病原体都大量存在，这说明这次在隐球酵母菌中的发现可能也适用于其它传染性微生物。靶向这些酶的新药因此或许可作为多种传染病的有效疗法，Heitman 说。

人体免疫系统用一个“双保险”机制来抵抗感染“一个快速的先天性应答和一个相对较慢的依赖于抗体产生的适应性应答。先天免疫系统的关键组成部分是叫做巨噬细胞的“搜毁”细胞，这些细胞吞噬并杀死入侵的病原体。巨噬细胞是通过一组氧化物杀死传染性微生物的，包括过氧化氢、一氧化氮和他们的衍生分子。

“在适应性免疫系统对入侵病原体产生应答之前，机体必需依赖先天免疫系统的巨噬细胞进行自我保护。”Heitman解释说。“虽然对于病原体如何抵抗巨噬细胞产生的过氧化氢科学家已了解很多，但这项研究是首次确定细菌是如何抵御一氧化氮、促进感染的。”

研究人员发现，在实验室培养物中一个缺失flavohemoglobin酶的C. neoformans 突变体株系无法分解一氧化氮。而这种酶不足的真菌在一氧化氮存在时也停止生长，尔普通真菌则能正常存活。

感染缺失flavohemoglobin的C. neoformans 的小鼠能比那些感染正常C. neoformans 株系的小鼠多活5天。而正常和突变C. neoformans 株系对免疫细胞无法产生一氧化氮的小鼠而言毒力却是相同的。

突变C. neoformans 株系在含有巨噬细胞的培养皿中也无法正常生长，这进一步说明缺失flavohemoglobin真菌展现出来的毒力丧失与先天免疫系统有关。

研究小组还发现了另一种酶－－GSNO还原酶在真菌抗巨噬细胞产生的一氧化氮相关分子中也起着一定作用。缺失这两种酶的突变真菌株系比只缺失flavohemoglobin的株系损伤更严重。

“通过破坏真菌的一氧化氮防御系统或免疫系统产生一氧化氮的能力，我们可以打破这个平衡，－－或是想着有利于真菌感染的一边倾斜，或是向着有利于宿主的一边倾斜。”Heitman说。“这就使用抑制真菌防御酶或提高先天免疫系统产生一氧化氮能力的药物治疗真菌感染成为可能。”（生物通编译）