研究发现遏制肿瘤生长的酶抑制剂

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[生物通讯]宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员识别出能清除一种导致肿瘤生长的酶的化合物。

“我们发现的这些化合物是迄今找到的首个被证明能抑制鞘氨醇激酶的化合物。”宾夕法尼亚州立大学医学院药物研发中心主任、药理学教授Charles D. Smith博士说。“由于鞘氨醇激酶与生长调节和某些其它对肿瘤生长很重要的生物学过程有关，因此这些化合物有望用于多种癌症的治疗。”

这项研究发表在9月15日期的《癌症研究》杂志上。Smith领导的研究小组成员包括：Kevin J. French博士、Randy Schrecengost、 Brian D. Lee、 Yan Zhuang博士、 Staci N. Smith、Justin L. Eberly和Jong K. Yun博士等，全部来自Jake Gittlen 癌症研究所。

早先的研究已经证明，鞘氨醇激酶在调节细胞生长方面起着关键作用。细胞膜含有鞘磷脂（Sphingomyelin），鞘氨醇是两种脂体－－神经酰胺（ceramide）和1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1- phosphate，S1P ）的前体，前者引起细胞凋亡，后者引起细胞增殖。神经酰胺和1-磷酸鞘氨醇的平衡决定着细胞增殖还是死亡。

其它酶的一系列反应能将神经酰胺变为鞘氨醇，然后鞘氨醇与鞘氨醇激酶反应形成S1P。这个过程促进了细胞的增殖，阻止细胞凋亡，使癌细胞得以在机体中蔓延。这项研究的目的是找到阻止这一系列反应的方法，开发出能有效治疗癌症的新方法。

在这篇研究中，Smith的研究小组首先查明鞘氨醇激酶mRNA的数量在肿瘤细胞中显著升高。这说明鞘氨醇激酶在促进肿瘤生长或存活上起着重要作用，有望成为抗癌新药的一个优良靶点。

接下来，研究人员筛选了约16,000种化合物，寻找鞘氨醇激酶的抑制剂， 共发现4种类型化合物非常有效，比早先描述的其它鞘氨醇激酶抑制剂都更有效。

“这些化合物低浓度情况下就能抗细胞增殖，可有效抑制对其它癌症效法产伤抵抗力的肿瘤细胞增殖。”Smith 说。“另外，所有4类化合物都能引起肿瘤细胞凋亡，这个作用与此前推断的降低S1P水平产生的后果一致。”

确定这些新鞘氨醇激酶抑制剂在活动物体内是否促进抗肿瘤活动是必要的。研究小组合成其中一种抑制剂的变体，检验其对小鼠肿瘤生长的作用。研究结果表明，小鼠肿瘤经该抑制剂治疗后，生长速度与未治疗小鼠相比减慢了50％到85％。重要的是，两组小鼠的体重没有显著差异，这表明该抑制剂对动物无毒。

“总体说来，这些研究证明，通过靶向鞘氨醇激酶阻断S1P的生产能阻止肿瘤生长，引起肿瘤细胞死亡。”Smith说。“我们筛选出的这些化合物显示出深入开发的价值，有望成为新一代靶向抗癌药物。”（生物通编译）