将病毒“赶尽杀绝”的抗癌药物

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    [生物通讯]几十年来，科学家一直试图找到阻止病毒传播的方法。他们的努力已经产生了许多有助于减慢一些传染病和其它疾病如艾滋病等传播的药物，这些药物的原理都是阻止病毒的繁殖和复制。但由于病毒的遗传机器具有迅速复制和突变的能力，因而病毒很快就会对这些抗病毒药物产生抗药性。因此，这些药物的疗效十分有限。

    现在，来自西班牙Cedars-Sinai 医学中心和马德里自治大学的研究人员报道，他们用诱发基因突变的抗癌药物治疗一种常见病毒，能够引起病毒发生剧烈突变，使之不再具有复制和繁殖能力，被迫走向灭绝。这项发现发表在最新一期的美国《国家科学院学报》（Proceedings of the National Academy of Sciences ，PNAS)上，诺贝尔奖得主、德国Max Planck生物物理研究院的Manfred Eigen 教授为该研究撰写了评论。该研究最终将导致治疗和消除病毒传染的新方法的产生。

    “我们发现，一种特殊的化学诱变剂能够引起病毒发生剧烈突变，最终导致病毒的复制过程失败。”Cedars-Sinai 医学中心基因疗法研究所的主任Pedro Lowenstein博士说道。“这些发现将导致未来通过这种方法阻断病毒复制的新药物的出现。”

    “虽然我们已经知道利用病毒高突变率阻止其复制是可能的，但这项工作以及其它一些工作在推动这一领域更快向前发展上仍然功不可没。”Lowenstein的合作者、文章的合著者Esteban Domingo博士解释说。Esteban Domingo是西班牙马德里自治大学分子生物学研究中心RNA病毒遗传变异实验室的主任。

    病毒在遗传上是一个独立实体，它们能引起一些传染病以及其它一些人类疾病如普通感冒、水痘、带状疱疹、疱疹、脑灰质炎、流行性感冒以及艾滋病等。当病毒与一个宿主细胞发生接触，将自己的遗传材料插入到宿主基因组中－－实质上就是接管了细胞的功能时，病毒感染就发生了。随后，感染细胞产生的就是病毒的蛋白和遗传材料而不再是自己通常产生的东西了。

    但对于病毒的复制和传播而言，它们必需将自己的遗传材料复制多份。如我们这里讨论的这些RNA病毒中，复制过程只有在病毒的一种酶读取病毒插到宿主细胞基因组中的序列、并将病毒基因组转录为互补的RNA或DNA序列形式时，才会发生。而且，这个过程具有出错倾向，由于错误是在基因组序列被读取和转录时发生的，因而会导致病毒基因组中发生突变。

    以病毒复制时的出错倾向为资本，研究人员检验了两种诱发突变的抗癌药物在感染了淋巴细
胞性脉络丛脑膜炎病毒 （Lymphocytic Choriomeningitis Virus，LCMV）细胞中的效用。LCMV既能感染小鼠也能感染人类。为此，研究人员用LCMV病毒感染了组织培养物中的仓鼠细胞，然后或用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU），或用5-氮杂胞苷(5-azacytidine，AZC)处理细胞，5-FU与5-AZC都是代谢化疗药物。接下来，研究人员测定和比较了不同剂量FU或AZC情况下，LCMV病毒复制的能力和病毒基因组中发生的突变数量。研究人员发现，FU和AZC即使是在低剂量时也能增加病毒基因组中的突变数量。然而，只有高剂量FU才能够迫使病毒走向灭绝，而AZC无论是在何等剂量水平上对于消灭病毒都没有效果。

    “既然FU能够消灭这些病毒，而AZC不能，这说明在治疗病毒感染上，不同的诱变剂效果不同。”Lowenstein博士评论说。“这项研究也为未来确定诱变剂究竟如何减慢病毒的复制过程的研究打下了基础，同时也可能产生能够成功治疗其它方法效果有限的病毒感染的新疗法。”

    虽然病毒的灭绝可能是由于FU诱发的突变率的增加引起的，但研究人员还不能跟踪病毒走向灭绝时发生的一系列突变。

    “这可能是由于高突变的基因组用当前的方法尚无法检测到定，也可能是获得和检测到的突变已经足够阻断病毒进一步的复制。”Lowenstein推测说。

    “引入更多突变有助于抵抗病毒疾病，这个想法在十年前似乎还是完全不现实的事。而现在，尽管面前还存在明显的困难，还需要进行许多深入研究，但这已经是科学的预见了。”Domingo博士认为。

消息来源：Cedars-Sinai医学中心

生物通摘译自BIO.COM