冰岛基因组分析：新发现一个精神分裂症基因

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    [生物通讯]两支独立工作的研究小组不约而同为研究精神分裂症这种可怕的疾病注入了新的活力，这是冰岛生物技术公司deCODE Genetics (www.decode.com)的CEO Kari Steffanson宣布他们新发现了一个引发精神分裂症的遗传风险因子时的描述语。deCODE公司与另一支与之无关的国际研究小组同时指出，生长因子－－神经调节蛋白1（neuregulin-1 ，NRG-1)是引发精神分裂症的一个重要成员，从而使与这种复杂疾病有关的4、5个基因群中又增加了一员。

    自1996年来，deCODE已经将独一无二的遗传资源－－冰岛人口的遗传同祖群用作系谱数据库，在这个数据库中识别出大量疾病基因以及药物和诊断方法的目标靶。deCODE这次对冰岛476个精神分裂症家族的基因组全面扫描结果，证实了早先认为人类8号染色体上存在精神分裂症基因的推测。通过更为细致的研究，包括单元型关联分析等，deCODE识别出NRG1就是该区域可能的精神分裂症基因。据估计，携带NRG1风险单元型的个体，其精神分裂症的患病风险比未携带该单元型的个体高出2.2倍。

    德国基尔大学的精神病学家 Hans Moises和他的同事也发现了该基因与精神分裂症之间的联系。这支研究小组则是花了几年的时间在同一人群中寻找这个精神分裂症基因，他们的研究结果与一个复杂的精神分裂症起源理论相一致。

    “现在就NRG1基因是否可能揭示与精神分裂症新疗法有关的分子通路下定论还为时尚早，但的确大有希望。”美国国家卫生研究院大脑疾病临床研究分部的主任Daniel Weinberger表示。“该基因只是略微增加了精神分裂症的患病风险，它只是几个精神分裂症相关基因中的一个。”他说。

    然而，哈佛大学精神病流行病学和遗传学研究所的主任Ming Tsuang发现，有几个原因使得NRG1基因与精神分裂症之间的联系尤为引人注目。已有其它几项研究表明，该基因在染色体上所处的区域与精神分裂症中缺陷的神经系统有关。而且，这个结果与现有精神分裂症小鼠模型的研究结果也吻合。

    NRG1蛋白集中于神经元的突触部位，这表明它可能在突触特异性基因的表达中起着某种作用。NRG族蛋白在结构上类似于表皮生长因子，它是通过一个ErbB酪氨酸激酶受体网络来诱导生长因子、类胆碱、GABA能和谷氨酰胺能受体的表达的。

    Tsuang认为，NRG1可能与NMDA受体一个亚单位的表达有关，NMDA受体的功能之一就是调节被认为在精神分裂症中受损伤的谷氨酸受体的表达。有趣的是，精神分裂症个体的一些大脑区域出现功能NMDA受体数量减少的现象。

    deCODE 的研究小组报道，NRG1基因被敲除的小鼠，正常的神经传递被中断，出现人类精神分裂症中好缅怀往事的异常行为。通过clozaphine（一种已多年用于治疗其它方法无效的严重精神分裂病人的药物）治疗可以逆转这些症状。

    新发现的这个NRG1基因与一个由Moises 和明尼苏达大学的rving Gottesman提出的关于精神分裂症起源的理论也相吻合。 GottesmanI与冰岛大学的Tomas Helgason 和 Tomas Zoega合作进行精神分裂症的研究。可能引起疾病的区域，遗传学家称它为“基因座”(locus)。过去几年，许多研究者宣称找到与精神分裂症相关的“基因座”。 但是，这些“基因座”的证据很薄弱，缺乏统计学上的支持。 但由于人类基因组序列解密完成，研究者更加容易将相关联的“基因座”作一个整合。研究者可以汇聚可能引发精神分裂症的染色体“基因座”，一起作研究。现在，利用基因座聚类方法，如基因表达分析和遗传连锁分析等，研究人员提出，这个精神分裂症基因是导致神经胶质细胞脆弱的原因，神经胶质细胞的主要功能是为神经元提供营养。将NRG1称作“神经胶质生长因子2”，研究人员指出它在神经胶质的维系中起着核心作用。环境因素如病毒等可能会引起神经胶质受损，从而导致神经突触不稳定，最后发展为精神分裂症。

    “如果NRG1能够经受在人体中的毒理学检验，就将证明自己是卓越的精神分裂症治疗药物。”Gottesman说。他补充说，许多其它的助生长蛋白，如胰岛素和催乳素（prolactin，PRL）等对神经胶质细胞也有影响，可能也会产生同样的效果。Moises 的研究小组还指出，未来更多的研究会发现多个与精神分裂症有关的生长因子。

   同时，deCODE公司已经对NRG通路中的一个候选目标靶做了高通亮筛查。目前，药物研发工作竟在芝加哥的一家医药公司继续进行；然而，药物研发的后期工作仍将由deCODE与瑞士医药巨人罗氏公司联合成立的医药研发合作小组进行。

    NIMH的Weinberger指出，NRG1在精神分裂症中扮演的角色目前还只是“推测性”的，迄今为止精神分裂症风险基因中只有一个－－儿茶酚-O-甲基移位酶（catechol-O-methyltransferase, COMT），科学家对其突变原因以及它是如何改变大脑生物学、增加出现精神分裂症表型风险的有比较多的了解。

    Weinberger 预言，在未来几年内，很有可能会识别出10到20个这样的基因。精神分裂症确实很严酷，但我们有理由相信它的治疗前景充满阳光。

生物通摘译自BioMedNet