子宫癌：Notch信号通路的“双重面目”

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    [生物通讯]Notch信号转导通路能够刺激人类子宫癌的中肿瘤的生长，这个已被广为接受的观点现在遭遇了严峻的挑战。由波士顿哈佛大学医学院和Brigham and Women医院的研究人员组成的一个研究小组发表的一项新研究证明，在人类乳头瘤病毒（human papilloma virus ，HPV)诱导的子宫癌发生过程中更具侵润性的阶段，Notch-1基因没有促进肿瘤的生长，而是起到了阻止细胞向恶性转化的保护性作用。

    这支由哈佛大学医学院皮肤生物学研究中心的Paolo Dotto领导的研究小组发现，与HPV诱发的癌发生早期阶段中的作用相反，后期阶段是Notch-1基因而非Notch-2基因的表达急剧降低了。这项研究本身除了对于了解癌发生的机制具有重要意义外，对于子宫癌新疗法的开发也将产生深远的影响。

    “早先，至少有来自两个独立研究小组的研究报道指出，Notch基因表达在子宫癌发生的后期阶段似乎是增高的。”Dotto说。“但我们的发现与此恰恰相反。”

    这是首次有关Notch基因在人类肿瘤中的双重作用的报道。在某些类型细胞中，Notch基因家族编码一类跨膜蛋白受体，这些受体在决定细胞的命运和分化方向上起着核心作用。在经典的信号转导通路中，这种蛋白与特殊配体的相互作用解放出受体的细胞内部分，细胞内部分随即进入细胞核，将与DNA结合的抑制蛋白转化为转录激活因子。结果，诱导激活阻止细胞分化的基因，否则这些细胞就要分化为诸如神经元、造血细胞和肌肉细胞等类型。

    但在其它类型细胞如角化细胞中，增强的Notch信号通路反而会刺激细胞的分化。这种信号转导上的差异非常关键，因为细胞分化与肿瘤形成之间是一种相反的关系。

    Dotto研究小组早先对角化细胞的研究曾揭示出Notch信号通路在正常的细胞分化过程中的作用，这激发了他们对与角化细胞有关的子宫癌的研究兴趣。研究人员增加Notch-1在癌发生后期阶段的活性时，出人意料的Notch基因对肿瘤形成和细胞生长的抑制作用得到了进一步证实。

    Notch基因对HPV诱发的子宫癌肿瘤形成抑制作用的机制十分复杂，有关该机制的描述发表在9月1日期的《基因与发育》杂志上。该机制涉及到一个非经典机制，即通过抑制病毒的癌蛋白E6和 E7的表达来抑制肿瘤形成。这两种癌蛋白干扰细胞的原发肿瘤因子抑制通路：p52和 Rb。而E6 和E7在子宫癌发生的后期阶段过量表达，导致细胞生长失控最终入侵组织。

    加州大学洛杉矶分校的发育生物学家Gerry Weinmaster对这一结果十分兴奋。她的研究小组已有几篇描述另一与Dotto的研究小组描述的类似的通路的文章发表，而这个通路是独立于典型的Notch 信号通路工作的。“我非常高兴Notch基因与经典通路不同的完整的肿瘤抑制作用。”她接受BioMedNet新闻采访时说。

    Weinmaster还指出，同样的信号通路会有这样相反的作用。“不仅在不同的细胞类型中不同，即使在特殊细胞中的不同发育阶段也有所不同。这真是很有趣，但我们对此确实了解很少。”

    对于Dotto而言，这项研究得出的一大结论就是Notch 信号通路在肿瘤形成中扮演的正反角色主要取决于前后联系。他认为，通过抑制Notch信号通路来治疗子宫癌的药物，其应用潜力和价值需要被重新评估。

    “人们已经尝试了开发阻断Notch 信号通路从而抑制肿瘤形成的想法，”他说。但如果在癌症晚期使用这种药物，收到的效果可能会适得其反。“我们必需知道何时以及如何使用这些药物会有效。”

生物通摘译自BioMedNet