一个基因调控二个STAT蛋白

　　[AD340X300]

人类基因体计划于去年揭露了人类只拥有约30,000个基因- 为芥末的5倍以上- 这显示出一个事实-许多基因负责一个以上的蛋白质编码，并且承担着重责大任。 研究人员表示，这种蛋白质的变异造成人类的复杂性。 

这个概念由洛克菲勒大学的科学家所提出，发现在单一果蝇基因内(基因座)所造成的蛋白质变异。他们表示，果蝇的单一基因与人类癌症相关的一个基因" STAT "基因座相似-负责第二个蛋白质的编码，可抑制STAT蛋白质的活性。 

9月15日发表于Genes and Development期刊之主要作者James E. Darnell Jr.博士表示“在这个后基因时代，类似的研究结果让我们更加了解这种轮替的蛋白质，或蛋白质的相异型，在研究复杂的生物现象时应予以考虑。” 

STAT 抑制蛋白质的发现显示出可以研发新的治疗方法，针对STAT 蛋白质过度活跃所导致的50%的人类癌症，包括白血病、乳癌和头及颈部的癌症。 

本文的其它作者包括第一作者Melissa A. Henriksen博士、Aurel Betz 博士，及第二作者Marc V. Fucillo博士，皆为洛克菲勒大学的研究人员。Darnell 是洛克菲勒大学分子细胞生物学实验室的领导人，以及分子细胞生物学这本教科书的共同执笔者。 

STAT 基因于1992年首先由Darnell 实验室辨识出，为一套帮助细胞在体内解释和反应许多化学讯息的蛋白质。它们经发现存在于各种有机体中，从黏菌到人类，对于生命是很基本的，包括生长和免疫系统。 

然而，尽管它们多才多艺的天性，只有极少数的STAT 基因存在：在人类已辨识出7个，其中4个是由Darnell小组所辨识的，其中1个在果蝇体内发现的STAT基因也是Darnell和同事所发现的。 

其中一个重要的问题是：单一基因或一套数量有限的基因，如STATs，将如何反应不同的分子讯息而相等地产生不同套的生物结果。新的研究提供了一个答案：STAT 基因在果蝇体内不仅辨认第二个蛋白质- 也发现其对于STAT 蛋白质有抑制作用，在发育时期也扮演着各式各样的角色。虽然已辨识出其它类型STAT 抑制，但这是第一次在STAT基因本身发现。 

将一个肝脏细胞置入培养皿中将失去它的特性，但是当肝脏细胞生长于同种细胞中将会增殖兴盛。Darnell 在80 年代初期第一次观察到这种现象，并且认为从细胞自然环境而来的分子指示可以控制组织专一性蛋白质的生产。下一个大问题便是-如何进行？ 

在往后的十年期间中，他和同事利用"讯息传导途径"提供了更多答案。他们表示，进入分子讯息，如多胜太(找不到肉部的太)激素或细胞素，与位于细胞外侧的受体结合，然后导致称为JAK的 "激酶" 活化。JAK又会反过来活化STAT 蛋白质 (Signal Transducers and Activators of Transcription蛋白质)，之后会传递至细胞核，与专一的DNA结合，并激活相对应的基因-而产生新的蛋白质。 

如今科学家知道，JAK-STAT途径忠实地传递至少40个不同的分子讯息，包括干扰素、生长激素、催乳激素、红血球生成素和大部分的介白素，构成细胞重要的讯息传递网络。 

Darnell、Jacqueline Bromberg、Henriksen及其它组员于1999 年证实，当此一讯息传递发生错误时，称为STAT 3的人类STAT 蛋白质，将会过度活化而产生各 种癌症-可以把正常的细胞转变为癌症细胞。这项发现使STAT 3 成为正式的"致癌基因"，并且证实了阻断STATs作用的药物设计对于癌症患者有利的概念。 

根据生物学的中心教条，DNA将为RNA讯息分子编码，RNA再为蛋白质编码。 自70年代晚期，科学家知道DNA的标准单位-基因或基因座-可编码多功能蛋白质。这种多变的编码能力来自于轮替的RNA"起动"位置，或轮替的接合选择，RNA可以经过加工而生成蛋白质。然而，这些轮替的蛋白质，或蛋白质相异型，也许未得到应有的重视。 

在新研究中，研究人员发现唯一已知的果蝇STAT基因，称为Stat92E，可编码第二个更短的蛋白质。之后，他们发现这段新而短的蛋白质失去了一段长蛋白质的重要区域-这段区域负责其活性。这项发现让他们不禁问道：短蛋白质的目的是否为抑制常蛋白质的活性。 

这种抑制称为"阴性控制"，更生动的描述是：一支钥匙无法打开锁，因为其它残破的部分阻塞在锁孔里面：断裂的钥匙(短蛋白质) 避免正确的钥匙(活性蛋白质) 打开锁(激活的分子目标)。 

为了测试这种理论，研究人员转而研发中的果蝇胚胎。在正常的情况下，果蝇胚胎会发展出分段型态：沿着身体的七条纹路包含称为"偶数略过"形式的蛋白质，将胚胎划分为八段。从先前的实验中，研究人员知道，一个缺损的STAT92E 基因将造成这些条纹，并使身体分段消失或使幼虫变得不规则。 

如所预期的，当研究人员过度产生短的STAT92E 蛋白质-或当他们减少了长的STAT92E 蛋白质数目- 胚胎身体的分段消失了。这些实验结果发表于本期的Genes and Development期刊中，证实这段新的轮替STAT 的确是STAT92E 活动的抑制管理者。 

他们在同一篇文章中表示，当果蝇发育时，短的蛋白质与长的蛋白质的比例显著地改变。由此可知道一个STAT基因可能控制许多不同的机制。 

目前，研究人员正在测试人类是否也具有相同的机制。Darnell表示“这种基因调控的机制不太可能被演化过程所舍弃。” 

摘自：华文生技网