抵抗“超级细菌”的新武器

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    [生物通讯]美国研究人员利用一种多功能的天然催化剂，研制出一系列大有前途的抗生素。其中一些新抗生素能够杀死令人闻之色变的对甲氧苯青霉素（methicillin ）产生抗药性的抗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）株系 ，当前许多标准的抗生素对这类产生抗药性的“超级细菌”都束手无策。

    哈佛大学医学院的Christopher Walsh和他的同事利用标准的化学合成方法逐一组装了这些候选抗生素。然后研究人员用硫脂酶（thioesterase）将这些抗生素长长的链状分子连接到一起，组成一个新的、具生物学活性的环状大分子。硫脂酶能够在某些微生物中产生天然抗生素。

    随着最近发现第一个已对抗生素最后一道防御系统－－万古霉素－－产生完全抗药性的金黄色葡萄球菌株系的报道，开发出新型抗生素的需要变得尤为迫切。但目前还未发现任何能够扑灭这个抗药性金黄色葡萄球菌株系嚣张气焰的新抗生素。要想研制出真正有效的化合物，必需先找到更有效的改装化学物质的方法。

    许多细菌和真菌自身都能产生如盘尼西林等抗生素，作为抵抗对其具有破坏性或与之存在竞争的微生物的防御系统。它们产生的天然抗生素往往是称为多肽的大型环状分子，多肽就是由一个个氨基酸分子构建形成的。

    要产生这样的环状多肽，微生物必需使用一种通常由几种截然不同的单位构成的酶，每一单位都有其自身特殊的功能。通过改组这些“模块”，化学家可以使环状多肽发生变化，形成新的改良的抗生素。

    其中一个方案就是一次附加一个氨基酸到一端固定在一个固体支撑物如念珠状聚合体上的链状分子，分子链逐渐加长，形成多肽。这种方法更为通用，这是因为化学家们可以将非天然氨基酸或其它这种酶无法利用的基本单位附着到长链上。但如果延伸的一端的终产物为环状分子，就很难形成一个环。

    Walsh和他的同事发现，一种称为短杆菌酪肽C硫脂酶的与天然抗生素短杆菌酪肽形成过程中最终形成闭合环这一步有关的酶，也参与分子的合成。这对于一种酶而言是不同寻常的--它们通常对于作用哪些分子非常具有选择性。

    Walsh的研究小组证明，他们可以修补装备有一个固体支持分子的短杆菌酪肽类分子的化学结构，同时又解开分子链将短杆菌酪肽C硫脂酶附着到分子末端。

    当研究人员检查这些人工抗生素时，他们发现一些抗生素似乎比短杆菌酪肽本身更有效，他们预计，结构上附加其它修饰分子可能会使这些候选抗生素更加有效。

参考文献

• Kohli, R. M., Walsh, C. T. & Burkart, M. D. Biomimetic synthesis and optimization of cyclic peptide antibiotics. Nature, 418, 658 - 661, (2002).

生物通摘译自NATURE SCIENCE UPDATE