抗癌药开发的新进展：破译HER蛋白的3D结构

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    [生物通讯]经过两年不懈的努力，约翰·霍普金斯大学的科学家们终于确定了一种叫做HER3的蛋白质的3D结构，这一成果将加快干扰癌细胞和组织异常生长研究的步伐。

    “我们花了两年多的时间来破译这些数据，最终终于确定了HER3的结构。”Howard Hughes 医学研究院的研究员、同时也是约翰·霍普金斯大学基础生物医学科学研究院生物物理学教授的Dan Leahy博士说道。“既然我们已经确定了这个蛋白的结构，只需几周的时间就可以识别其同族蛋白的结构。”

    在8月1日的《科学》（Science）杂志网络版上，Leahy和他的同事报道，他们查明了全部HER家族蛋白的结构，除HER3外，包括HER1、HER2和HER4。这些信息为合理设计干扰HER族蛋白功能的新药开创了前所未有的机遇，有望用于预防或治疗某些类型的癌症。

    例如，HER2蛋白就是抗乳腺癌新药Herceptin（赫赛汀）的作用靶点。Herceptin是一种人源化鼠抗Her－2单克隆抗体，与肿瘤细胞表面的Her－2受体结合后，可诱导产生抗体依赖的细胞毒作用，可用于治疗Her－2阳性转移性乳腺癌。虽然Herceptin疗法对于某些乳腺癌病人而言终生有效，但其它不同的作用HER2策略可能也会很有效。了解了这个蛋白的3D结构，科学家就可以构思新的HER2攻击策略，开发基于HER2的新药，Leahy说。

    HER2蛋白的结构是许多科学家关注的焦点，这是因为该蛋白与细胞生长有关，HER家族蛋白是表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）以及其它一些化学物质的的受体。尽管HER蛋白的DNA序列被测定已有一段时间，但一些技术难题一直阻挠着破译HER蛋白结构的进展，Leahy说。

    “直到我们破译了HER蛋白的结构，我们对于分子或可能的药物如何与之结合仍然知之甚少。”Leahy说。“现在，我们开始揭开与HER3蛋白结合的分子是如何改变HER3的形状，将其打开的了。”

    粘附在细胞膜上的HER蛋白由3部分组成：一个伸出细胞膜的部分负责识别和结合某些分子；一个部分负责将蛋白锚定在细胞膜上‘第3部分则位于细胞内部，被激活后将磷酸基团附着到各种蛋白上，使其磷酸化。Leahy和他的博士后研究人员Hyun-Soo Cho首先确定了HER3蛋白第一部分的结构。

    Leahy、 Cho 和技术员Patti Longo将多种技术组合使用，纯化出大量HER3受体，并形成均衡的结晶体，这一步对于查明HER蛋白的结构是至为关键的一步。在纽约Brookhaven国家实验室的国家同步加速器光源中心（National Synchrotron Light Source，NSLS）对结晶体进行X射线轰击，Cho得到了他破译HER蛋白质结构所需的信息。

    每一个晶体中都有着数十亿蛋白质分子，这些分子精心组织，形成某种模式。X射线穿越晶体的过程中，击中蛋白质中的个体原子，从而反弹回来或发生弯曲，这取决于击中原子的3D结构。通过分析X射线终止于何处，科学家就可以重建蛋白质的结构。

    HER蛋白结构有一个令Leahy 和 Cho始料未及的区域，研究人员称之为“snap”区域：两个手指状的环状结构朝向彼此伸出，相互作用维持这结构的稳定。

    “虽然现在只是推测，但很容易想象“snap”互作松解与HER的活化有着怎样的关联。”Leahy 说。

    HER1和 HER4的“snap”区域的DNA序列组成相同，但HER2的则不同，这有助于解释HER2为什么仅是只于其它HER蛋白互作的4种受体之一。

消息来源：约翰·霍普金斯大学医学机构

生物通摘译自BIO.COM