骨代谢失调的新线索

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    [生物通讯]根据最近一项由华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员领导的新研究，缺失一种叫做SHIP (Src homology 2-containing inositol- 5-phosphatase) 的蛋白质的小鼠，其体内负责分解骨骼的细胞即破骨细胞的数目为正常小鼠的两倍。小鼠的骨密度因此而显著降低。这个发现不仅为了解骨质疏松症等骨代谢疾病提供了新心线索，而且研究所用的小鼠品系也成为一种叫做青少年帕哲氏病（ juvenile Paget’s disease ，JPD)的罕见骨代谢疾病的第一个动物模型。

    “我们的这一发现对于了解骨骼的形成和分解机制以及这些过程在JPD等骨疾病中发生怎样的故障具有重要价值。”圣路易斯医学院的病理学和免疫学教授F. Patrick Ross博士说道。

    Ross是这项研究的领导人，有关结果发表在8月5日期的《自然》杂志网络版上。文章的第一作者为Sunao Takeshita博士和Noriyuki Namba博士，二人都是Ross实验室的博士后研究人员。

    JPD也称变形性骨炎，全世界只有约40个病例的报道。这是一种痛苦的骨疾病，特点是个体身体骨骼形成和分解的速度异常的快，从而导致出生后很快就开始发生骨脆弱和畸形。这些特点与常见得多的成人帕哲氏骨病类似，成人帕哲氏骨病是紧随骨质疏松症之后第二大常见的骨代谢疾病。然而，JPD的影响似乎遍及整个身体，而帕哲氏骨代谢疾病只发生在少数骨骼上。

      健康个体的破骨细胞(osteoclast)和造骨细胞(osteoblast)间存在微妙的平衡，使我们的骨骼保持着结构的完整和健康。但研究人员认为，JPD病人体内的破骨细胞过多，且破骨细胞大小大于正常，因而导致危险的骨代谢失衡。

    加拿大温哥华的研究人员最近通过遗传工程方法改造出缺失SHIP基因的小鼠品系。这些小鼠体内巨噬细胞的数量异常的高，巨噬细胞是一类具有吞噬功能的免疫细胞，它们对入侵体的细菌、异物以及体内衰老、死亡的细胞和组织中的碎片进行吞噬、消化，以增强人体的防御功能。由于巨噬细胞能够发育成破骨细胞，因而华盛顿大学的研究小组假定，这些缺失SHIP基因的小鼠最终会出现类似JPD的症状。

    他们的猜想是正确的。这些小鼠体内的破骨细胞是正常小鼠中的2倍，而且体积要比正常的破骨细胞大得多，含有约100个细胞核。由于正常情况下，一个巨噬细胞只有一个细胞核，因而研究人员得出结论，每一个增大的“大号”破骨细胞都融合了约100个细胞。也就是说，小鼠中的这些破骨细胞看上去与JPD病人的破骨细胞十分相似。

    当研究小组检查培养皿中的细胞样品时，他们发现缺失SHIP基因小鼠的巨噬细胞不仅迅速分化为多于正常的破骨细胞，而且破骨细胞的寿命也延长了。不仅如此，这些大号破骨细胞分解骨的速度也比正常破骨细胞会很多。

    研究人员还查明了SHIP基因缺失是如何导致破骨细胞数目增多，体积增大的。除了吞噬太多的细胞核外，破骨细胞变得对刺激巨噬细胞分化为破骨细胞的两种蛋白质－－巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF)和κB受体活化因子配基（receptor activator of nuclear factor-kB ligand ，RANKL；也称破骨细胞分化因子）－－异常敏感。研究人员认为SHIP基因正常情况下起着削弱M-CSF 和 RANKL传递的信号，使这些信号维持在合理水平的作用。这项研究支持了这一破骨细胞形成理论：没有SHIP基因，巨噬细胞就变得对M-CSF 和 RANKL超常敏感。结果导致分化为破骨细胞的巨噬细胞过多，且分化是以危险的快速度进行的。

    由于体内的破骨细胞过多过大，缺失SHIP基因小鼠的骨骼变短，骨密度也降低，骨矿物质丧失了22％，这样就极易发生骨折－－这恰是JPD的主要特征。

    “这些发现为研究骨分解和骨形成的分子机制以及几种重要骨代谢疾病提供了极有价值的线索。”Ross说。“我们希望这一结果有助于未来有效治疗这些骨疾病的新疗法的产生。”

消息来源：华盛顿大学医学院