研究人员新发现一个癫痫症大鼠模型

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    [生物通讯]大脑最重要的化学信号分子之一将约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员送上了疯狂刺激的探险畅游之旅。科学家们最初只是对神经元如何以及为何在鲁盖瑞氏症（Lou Gehrig’s disease，又称肌萎缩性侧索硬化症，ALS）等神经退行性疾病中死亡感兴趣，但在研究过程中，他们却偶然发现了一个不是以神经元死亡为特征，而是以脑细胞迅速失控、过度放电为特点的癫痫症的新大鼠模型。

    科学家们知道超量信息会过度刺激脑细胞，导致脑细胞死亡，但他们同样相信，阻止信息进入脑细胞同样也会导致脑细胞死亡。但在罹患癫痫症的大鼠中，阻断其中一种大脑运输分子的信息不仅不会杀死神经元；反而会使神经元过度放电。研究人员将他们的研究发表在8月1日期的《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）上。

    “我们想要研究减少这一信息的传递会对大脑其它化学物质以及大脑自身产生什么样的影响，但没想到结果却发现一个新的癫痫症大鼠模型。”约翰·霍普金斯大学的神经学和神经系统科学教授Jeffrey Rothstein博士说。“现在，我们需要跟踪这个信息在人脑中的活性，以查明同样的机制是否也适用于人类癫痫症。

    癫痫俗称羊羔风，是由于脑细胞过度放电所引起的反复发作的突然而短暂的脑功能失调，表现为运动、感觉、意识、植物神经、精神等不同障碍，或可兼而有之。60年代初Tower就首先提出癫痫症与一种叫做GABA的大脑信号水平的下降有关，以后的研究证实GABA作为中枢神经系统主要的抑制性递质在维持大脑正常兴奋性和癫痫的形成及发展中起着不可或缺的作用。然而，这次科学家所研究的另一种兴奋性神经递质－－谷氨酸，从未被发现与无论动物或是人的癫痫症有关。

    经过进一步研究后，科学家发现他们阻断的谷氨酸运输分子所运输的谷氨酸分子是细胞用来产生新GABA分子的。Rothstein解释说，这些大鼠模型丧失产生GABA的能力，因而了10天后大脑中GABA的水平减少，出现明显的癫痫症症状。

    “我们已经证明，GABA分子的合成和释放大部分取决于谷氨酸能否被运送到神经元内。”Rothstein说。Rothstein同时也是约翰·霍普金斯大学Robert Packard  ALS研究中心的主任。早先，一般认为只有细胞内源的谷氨酸－－而不是外界运送来的－－才与GABA的产生有关。虽然谷氨酸的运输问题可能并不一定与人类的癫痫症有关，但这个发现无疑将导致癫痫症新疗法的产生。将更多谷氨酸运送到产生GABA的神经元中，将有助于平复脑细胞电信号的过度释放，Rothstein认为。

    在大鼠中，谷氨酸运输蛋白EAAC1 是谷氨酸运输的主要原动力，它负责谷氨酸分子进出脑细胞，使神经元内这种兴奋性化学物质的含量维持在适当水平。通过向大鼠导入与EAAC1编码基因互补的RNA片段，科学家可以逐渐减少神经元中产生EAAC1的量。

    “RNA分子就像拉锁一样与EAAC1互补结合，束缚着EAAC1。”Rothstein解释说。“由于细胞得不到生产新EAAC1蛋白的遗传指令，这个运输蛋白因而也就停止工作了，但正常降解现有EAAC1蛋白的反应却继续进行。”

    在大鼠的大脑中，GABA的产生放慢，与正常大鼠相比，它们在特定区域的含量也减半。大脑的电活性研究表明，GABA含量减半的同时，大鼠的癫痫症症状即四肢发冷、战栗抽搐等也迅速被抑制。

    “尽管在许多动物中都发现谷氨酸与GABA有着同样的功能，但还没有人明确将这种一致性与癫痫症的疾病通路联系在一起。”Rothstein说。“EAAC1这种谷氨酸运输分子，是正常大鼠大脑中GABA生产的核心，而其在人类中的同源分子可能也扮演着同样的角色。”其它研究已经证明，整个发育阶段都缺失EAAC1基因和其产物的基因敲除小鼠，不会罹患癫痫症。Rothstein认为，基因敲除小鼠在早期的胚胎发育阶段有可能会重新招募其它的谷氨酸运输蛋白来弥补缺失的EAAC1供其整个生命期使用。但他认为，成年小鼠体内的EAAC1一旦消失，可能就不会弥补EAAC1的功能。

    干扰其它类型神经元中的其它谷氨酸运输蛋白如GLAST-1 和GLT-1等，不会导致GABA含量减低，或引起癫痫症，Rothstein补充说。

消息来源：约翰·霍普金斯大学医疗机构

生物通摘译自BIO.COM