免疫系统“报警”机制的内幕

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    [生物通讯]通过一个含有一种对健康有保护作用的发光蛋白的新小鼠模型，研究人员改写了教科书上关于免疫系统如何知道应该何时向细菌发动攻击的过程。

    来自哈佛大学医学院两个实验室拍摄到的缩时（Time-lapse ）图像显示了被捕获的细菌残片即抗原是如何开辟道路到达生活树突状细胞(dendritic cell）的表面的。树突状细胞是体内一类重要的抗原呈递细胞，其共同的生物学特性是细胞表面有许多树枝状突起，表面表达较高密度的MHC-Ⅱ分子，表面积较巨噬细胞更大，有利于接触抗原并呈递给T细胞，故在抗原呈递中发挥重要作用。它向其它免疫细胞发出警报，提醒有细菌入侵。图像显示，在树突状细胞内，负责运送抗原的分子是沿着一条出奇地长的微管投向T细胞的。这些抗原就会提醒T细胞去杀死入侵的细菌。

    这是首次利用这种经过遗传改造的新小鼠模型进行研究，小鼠中的抗原呈递分子已被遗传标记上一种绿色荧光蛋白。这项研究发表在8月29日期的《自然》（Nature）杂志上。

    “我们认为，树突状细胞与T细胞之间的对话能够提高免疫应答的效率。”文章的高级作者、哈佛大学医学院的免疫病理学教授Hidde Ploegh说。

    研究人员用一种专门观察生活细胞的特殊的显微镜记录了细胞内的活动。这种显微镜是最近才由Tomas Kirchhausen的实验室发明出来， Kirchhausen是哈佛大学医学院的一名教授，也是血液研究中心的高级研究员。

    在机体中，树突状细胞以及其它此类的细胞最初是用来对付机体的所有感染的。树突状细胞潜伏在皮肤、肺、肠和其它组织中。在工作岗位上，树状细胞不断消化周围的物质，其中就包括越过皮肤屏障、胃酸以及机体其它天然防御系统潜入机体内部的病原菌。当树状细胞吞掉一个有害病菌后，就停止吞咽，转而跑到最近的淋巴结处，提醒T细胞开始指挥一场更为复杂艰巨的免疫应答。

    但关于树突状细胞如何向T细胞呈递病菌入侵的详细过程还是一个谜，但科学家们相信，树突状细胞一路上肯定很繁忙：它们既要消化掉“碗里”的细菌，将抗原部分装载到抗原呈递分子－－主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex ，MHC)II类分子上，又要将复合物运送到细胞表面。按照推测，树突状细胞到达淋巴结时一定是将抗原所有的特点都展示在细胞表面上，就像孔雀开屏时将所有的美丽都展示在众人面前一样，这个细胞在其表面以能被T细胞受体特异性识别的方式表达抗原，这个过程就是抗原呈递。每个T细胞感知的都是一种不同种类的细菌抗原。在淋巴结中挤满了多种T细胞，它们静静等待着属于它们的抗原被呈递上来。故事大致就是如此。

    现在看来，树突状细胞保留的大部分抗原似乎是为等待对应的T细胞的。“在与T细胞接触的几分钟内，MHC-II类分子被引导通过一根超长的微管（长达5微米）到达树突状细胞与T细胞的接触面。”美国国家哮喘与传染性疾病研究院的免疫学家Jonathan Yewdell在伴随新研究发表的一篇评论中写道。“在一个树突状细胞与多个T细胞相互作用的过程中，有多个微管同时形成，将MHC-II类分子运送至每一个T细胞。”如果细胞培养物中加入的是不相称的T细胞，树突状细胞就不运送MHC- II类分子，而是储存起来。

    “这是我们首次观察到树突状细胞刺激抗原呈递，将抗原信息呈递给抗原特异性T细胞时所扮演的活跃角色。”文章的第一作者、哈佛大学医学院的博士后研究人员Marianne Boes说道。

    如果树突状细胞与T细胞之间的“微管对话”对于免疫系统的重要性与研究人员认为的一样，那么一些细菌可能能够破坏这个对话机制。“我们应该警惕细菌转而破坏这个机制的正常运转，阻止树突状细胞与T细胞之间对话的发生。”Ploegh说。“这是宿主－抗原互作一个老生常谈的主题：免疫系统的每一个步运转都可以被细菌聪明的适应能力所抵消。这是一场永远不会结束的游戏。”

    这个小鼠模型由在Ploegh 实验室工作的Boes创造，被认为是第一个可以实时研究抗原呈递的完整动物模型。实验显示，小鼠模型的免疫系统正常，显然没有受到绿色荧光蛋白的影响。为了这次实验，Boes 首先从小鼠骨髓中提取出干细胞，然后在试管中培养成树突状细胞。

    至于如何观察小鼠模型的细胞内过程，Ploegh 和Boes想到了他们听说过的一种用来观察生活细胞活动的奇特的新型显微镜。Boes与Kirchhausen实验室的两名博士后研究人员Jen Cerny 和 Ramiro Massol展开合作进行成像系统的研究。初期实验发现微管出现在发出绿色荧光的MHC-II类分子呈递到T细胞的路途上。其它的实验则发现 ，微管就像一节节连在一起的火车车厢沿着细胞骨架的轨道形成。

    在另一篇有关文章中，来自耶鲁大学研究人员拍摄到的缩时图像采用的是另一种新型显微镜技术来展示携带抗原的MHC- II类分子是如何将抗原运送至树突状细胞表面的。抗原一旦到达细胞表面，就能透提醒T细胞发起攻击，抵御感染。在这个实验中，文章的第一作者、耶鲁大学的研究生Amy Chow用一种病毒对组织培养物中的小鼠干细胞进行遗传标记，使它们在试管中分化为树突状细胞。

    “这对于我们每一个人都十分重要。”这篇文章的高级作者、耶鲁大学细胞生物学系主任、免疫学教授Ira Mellman说道。“你应答外来抗原的全部能力，你接种疫苗的能力以及你的免疫系统维持外来物质与其自身蛋白质的识别的平衡－－所有这些关键活动都受控于树突状细胞这根令人惊叹的外伸微管。T细胞占据免疫学领域的焦点已有20年了，但现在越来越清楚，抗原呈递细胞在启动和抑制免疫应答的过程中也起着同等重要的作用。”

消息来源：哈佛大学医学院

生物通摘译自BIO.COM