胚胎基因治疗仍有争议

　　[AD340X300]基因疗法已被证实是医学研究中最令人失望的项目之一。因为该疗法不但未能使许多病人的病情好转，而且常常导致病人的病情恶化。据报道，在宾夕法尼亚大学的情况暴露之后，基因疗法的不道德应用至少已使1例病人丧生。
   
    但研究人员尚未放弃寻找遗传性疾病治疗途径的希望。伦敦帝国大学医学院基因疗法研究者Charles　Coutelle认为，失败是短时期内的事情，即使目前已获得成功，仍不能逆转这种疾病。因此，Coutelle和美国几个研究小组将希望寄托在应用基因疗法治疗患病的胎儿上。这是近期在伦敦召开的千年医学大会上与会代表讨论的一个热门课题。
   
    治疗子宫中的胎儿有许多优势：首先，因为胎儿较小，有一个使基因进入需要矫正的所有细胞的良好机会；其次，基因的早期进入(在免疫系统完全发育之前)还可避免对输入的基因产物产生免疫反应；再者，在子宫内治疗疾病(如囊性纤维变性)可防止引致持续性损伤。
   
    动物试验表明这种治疗是成功的。在近期的一项试验中，Coutelle及其同事应用无传染性的病毒样微粒将携带人凝血第9因子的基因输送到羊的胚胎内。尽管添加这些基因产生蛋白的时间同其留在该动物细胞内的时间一样长，但它们并未被插入到细胞的DNA中。当羊羔出生时，体内的人凝血第9因子的水平是正常人水平的80％，该水平在人体内足以遏制血友病的发生。
   
    羊羔出生后，体内的人凝血第9因子的产生只维持了大约40天，这突出表明了任何形式的基因疗法都存在着一个问题，即被输入的基因并未结合到病人自身的DNA中。Coutelle及其研究小组希望能找到解决这个问题的途径，从而使胎儿基因疗法输入的基因终生都具有活性。
   
    Coutelle认为所研究的基因疗法应是简便而安全的，足以处理一些遗传性危险因素，甚至可治疗最常见的疾病，如胆固醇水平增高。妇女可在妊娠期间注射一次进行治疗。新奥尔良Ochsner医学基金会的Janet　Larson及其同事应用基因疗法对未出生的携带囊性纤维变性基因的小鼠进行治疗。此疗法可完全和持久地阻止这些小鼠发生该疾病。
   
    尽管这种基因疗法有一个美好的前景，但也存在一个问题。将基因输入胎儿或胚胎的时间越早，基因到达所应该达到的位置的机会就越多。这样就有可能出现一种情况，即DNA将影响发育的卵子和精子，引起“种系”改变——基因将被传给下一代。
   
    由于这种危险性，胎儿基因疗法在英国被禁止应用。政府基因治疗咨询委员会主席Nerman　Nevin说，子宫内基因疗法应付的是一个较小的靶目标。该委员会于1998年决定对有关这种治疗的任何计划不予以批准。如果此时提出子宫内基因治疗计划，因为有偶然引致种系改变的危险性，所以这种基因治疗计划不可能被批准。Nevin认为目前尚不知道发生此种危险性的后果是什么。
   
    据Coutelle称，研究小组已准备在4年或5年的时间内进行胎儿基因疗法的临床试验。但能否得到准许尚属未知。
   
    据报道，在美国推行胎儿基因治疗也会遇到类似的压力。南加利福尼亚大学基因治疗实验室主任French　Anderson在1998年向国立卫生研究院提交了两项关于开展胎儿基因治疗的计划，这种治疗具有导致种系改变的“独特可能性’。所提交的计划建议亦有在本研究领域激起争论的目的。但这个问题很快将超出学术意义的范围。Anderson报道说，在经过十几年的动物胚胎基因治疗研究之后，临床试验可在短短的3年时间内作好准备。
   
    其他研究人员认为，管理人员对此持谨慎态度是正确的。纽约医科大学细胞生物学家Stuart　Newman同意这种观点。胚胎体细胞改变是一个灰色区(grey　area)，因为具有较大的种系改变的可能性。Newman认为，研究人员必须要确保有消除影响种系的微小机会。
   
    牛津大学临床医学主任John　Bell报道说，研究人员最关心的问题是不知道做什么。虽然这种治疗在一千年的时间内有可能被接受，但绝不是今天。
   
    据美国科学促进会最近发表的一篇题为“人类可遗传的遗传学改变’的报道推断，美国当局认可的一些成人基因疗法试验对种系已具有某些非故意的影响。文章同时指出，由于这些种系的副作用，发生遗传学问题的可能性似乎至少与有意改变种系所引起的问题的可能性一样大或更大。
   
    由于这种非故意改变的问题已经发生，一些研究人员认为宫内基因疗法的获准只是一个时间问题，也可能是在种系基因疗法得到认可之前。实际上，据Newman推测，为了缓和公众的看法并为种系基因疗法铺平道路，有些人可能故意减低对宫内基因疗法的担忧。
   
    但大多数研究人员认为，故意的种系改变是行不通的，至少不仅仅是因为其医学应用受限。例如，对隐性疾病基因携带者(如囊性纤维变性的病人)来说，需要施行体外授精(IVF)以矫正其胚胎的DNA。如果要进行IVF，还需要应用其他技术(如产前遗传学诊断，FGD)为植入术选择无囊性纤维变性的胚胎。
   
    尽管美国科学促进会断定现在还不能在临床上安全地应用种系疗法，但它可为有朝一日应用该疗法预先作好准备。然而，研究报告认为，首次应用这项技术的目的并不是单单插入能传给下一代的基因，而只是为了矫正精子的缺陷。
   
    现在对体外基因疗法方面的争议仍在继续，其他方面的发展也正令人惊恐万状。在美国，现已采用来自于供者的线粒体产生婴儿，这就意味着这样产生的婴儿有来自于3个不同个体的DNA。据Newman称，目前该问题已开始变得模糊不清，即谁是孩子的父母?目前，社会尚未意识到儿童有3个、4个或10个父母的含义是什么。
   
    但管理者争辨道，改变孙子(女)和外孙(女)继承的DNA危险性对被许可的胎儿基因疗法来说是太大了。但Coutelle则同意另一种观点。他认为这种治疗技术将使人们有能力在婴儿出生之前治愈许多遗传性疾病；此外，必须使其成为值得进行继续研究的治疗技术。
   
    摘自：《国外医学情报》2002年第6期