首个显示积极结果的朊病毒疾病疫苗（图）

　　

                           [生物通讯]目前，大多数朊病毒疾病如克雅氏症（Creutzfeldt-Jakob disease ，CJD)等都没有有效的预防和治疗方法。现在，一组研究人员证明，用一种重组蛋白去免疫朊病毒疾病小鼠，可以延缓小鼠朊病毒疾病的发作。这个研究结果不会立即产生人体的CJD疫苗，但该重组蛋白经进一步完善后，可用于预防家畜感染朊病毒疾病。

    曾因在朊蛋白领域取得的杰出成就而获诺贝尔奖的生化学家Stanley Prusiner推测，“事实上所有的神经退行性疾病都与神经元蛋白的加工异常有关”。如果事实果真如此，那么最近几年对神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症等的研究所取得的成果对朊病毒疾病等其它疾病也将产生深远的意义。

    [AD340X300] 阿尔茨海默氏症的转基因小鼠模型研究工作显示，用疾病相关蛋白的变异形式免疫这些阿尔茨海默氏症转基因小鼠，对阿尔茨海默氏症的诸多症状都有所改善。将靶向这些蛋白的抗体导入到小鼠体内，也会预防阿尔茨海默氏症的典型症状－－淀粉斑－－的形成， 或清除已产生的淀粉斑。

    但迄今为止，其它的朊病毒疾病包括人类的CJD、羊搔痒症（scrapie）、牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy，BSE）即疯牛病和鹿慢性消耗病（chronic wasting disease）等无一例外都是无法治愈且致命的。根据早期阿尔茨海默氏症小鼠模型的研究，纽约的一个研究小组猜测，类似的方法在类似的神经疾病中可能会同样有效。日前，在发表在《美国病理学杂志》（American Journal of Pathology）的一篇文章中，来自纽约大学的神经学家Thomas Wisniewski和他的同事首次报道了一种有望用于治疗朊病毒疾病的免疫学方法。迄今为止其它的方法或是受限于其毒性或是受限于药动力学的考虑都不能有效治疗朊病毒疾病。

    与其它神经退行性疾病的病理学一样，朊病毒疾病也与变异蛋白在中枢神经系统中的积累有关。构成朊病毒的蛋白质有两种形式。一种是正常的细胞型，属蛋白酶敏感型，即容易被蛋白酶分解；另一种是异常的致病型，具有一定的抗蛋白酶消化特性。异常型的朊病毒蛋白质经蛋白酶消化后还具有感染性。这两种蛋白质具有相同的氨基酸顺序，由同一基因编码，但三维结构却差异很大。 被指在神经退行性疾病中起着破坏作用的淀粉斑就是由异常的致病型朊蛋白PrPSc ("Sc" 就是指 "scrapie")构成的，PrPSc 蛋白被认为会通过召集正常的细胞蛋白（PrPC蛋白）而进行“繁殖”，－－通过某种未知的手段诱导这些正常蛋白转化为致病类型。

    PrPSc变异蛋白不会引起典型的免疫应答，这大概是由于它们没有被免疫系统视作外来入侵者。但Wisniewski和他的同事通过给转基因小鼠接种混有高效佐剂－－热休克分枝杆菌(Mycobacteria)的重组PrP(recPrP)蛋白克服了这个难题。用这种重组蛋白免疫的小鼠接种PrPSc后，产生朊病毒疾病典型症状的时间与未注射重组蛋白的对照小鼠相比，晚了10多天。疾病发作的延迟与测得的高浓度PrPSc抗体之间存在显著的正相关，尤其是对于高剂量接种而言。

    Wisniewski 对这种新免疫方法能否直接用于人类朊病毒疾病的潜力态度持极为谨慎。“沿着这条路走下去，经过进一步的发展，这种免疫方法作为疫苗免疫因医疗保健工作需要等原因处于高感染风险环境中的人群还是有可能的。”

    “我们对这种重组蛋白的毒性应该持谨慎态度。”他补充说。Wisniewski发现，该重组蛋白免疫阿尔茨海默氏症转基因小鼠后，已引起小鼠罹患脑炎和脑膜炎，其它研究人员因而应该暂停利用类似的方法来预防与阿尔茨海默氏症类似的神经疾病的尝试。

    然而，这项研究结果即使永远不会直接用于人类，也会给人类朊病毒疾病的治疗带来一丝光明。Wisniewski表示，他有理由相信该重组蛋白的动物试验将于3到4年内开始，也许会以野鹿为试验对象，美国西部已有40％以上的野鹿感染了慢性消耗病。越来越多的研究人员担心，猎人们如果食用了感染慢性消耗病的鹿肉会感染上朊病毒疾病。

    但即使是用作动物朊病毒疾病的一个预防策略，其他研究羊搔痒症和阿尔茨海默氏症的研究人员对这个疫苗策略也不看好，这种免疫“显然不会具有什么保护性。”明尼苏达大学的微生物学家Steven Wietgrefe评价道。他指出，接种只不过将疾病的发作延迟了10天左右而已，而这种疾病的潜伏期正常为175天左右。“对于北美野鹿和麋鹿而言，如果疫苗仅仅是延缓而不是阻止疾病发作，似乎不值得这么麻烦。”

    纽约大学的研究人员正在研究全面阻止朊病毒疾病发作的方法。Wisniewski 推测，关键在于获得高抗体浓度。为此，研究人员正在竭力寻找更好的疫苗佐剂，以及尝试利用重组蛋白疫苗的突变形式。他们希望这些突变蛋白能够引起更强烈的免疫应答而同时转变为病原朊蛋白特征三维构象－－β折叠的可能性却较小。

    研究小组还在尝试多种多面方法，如用抗PrPSc抗体制备物被动免疫一些实验动物等。为加强IgA抗体的免疫应答，研究小组已开始饲养recPrP小鼠（皮下免疫诱导的主要是IgG2a 和 IgG2b），由于羊搔痒症感染常常是通过肠道天然传染的，因而Wisniewski推测，“我们也许可以阻止病原蛋白渗透入机体。”

    由于这种重组蛋白疫苗的临床潜伏期为175天左右，因而科学家只有等上将近半年的时间任何疗法是否有效。纽约大学的研究人员正利用磁共振成像技术评估接种疫苗小鼠大脑出现的损伤，这些大脑损伤可能早在神经症状产生前就会出现。此共振成像技术的另一好处就是实验需要的小鼠比组织学检查方法少，因为它不需要破坏动物，因而更易同时检验几种疗法。

生物通摘译自BioMedNet