诱导胰腺形成的基因

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    [生物通讯]在胰腺成为真正的胰腺之前，它只是两个极小的突起－－即两组起源于中央管的细胞。究竟是什么使得这些细胞从中央管萌发并最终分化为胰腺细胞？它们如何继续产生成熟胰腺所具有的所有细胞类型？这些都是促使Vanderbilt大学的发育生物学家Chris Wright和他的同事想要探个究竟的原因。这些问题的答案将为糖尿病的胰腺细胞移植疗法能够获得充足的胰腺细胞材料铺平道路。

    “胰岛细胞移植能够解决糖尿病问题，这已是勿庸置疑的事情。”Wright提及在加拿大埃德蒙顿以及其它地方进行的研究时说。“问题是如何获得合适而又充足的移植材料来源。”

    只有分离功能胰岛细胞－－即能够分泌胰岛素的胰腺细胞－－所需的捐献胰腺和专业技术并不能满足胰岛细胞移植的大量细胞需要，Wright说。另一种选择就是从胚胎或其它干细胞中获得能够分泌胰岛素的细胞。

    “如果我们能够识别出决定胰腺细胞命运的因素。”他说。“我们就能够强迫胚胎干细胞或其它类型细胞发育为胰腺细胞。”

    一个叫做PTF1p48 (p48）的基因就是决定胰腺形成的众多因素之一。Wright 和他的同事在8月19日期《自然遗传学》（Nature Genetics）的网络版上报道，p48基因是胰腺发育所必需的，无论是对于外分泌胰腺细胞－－分泌消化酶的胰腺细胞，还是内分泌细胞－－分泌胰岛素和其它激素的胰腺细胞而言，都是如此。

    Wright的研究小组利用一种被一篇综述性文章称为“一种有效的新型细胞标记方法”的新技术跟踪了小鼠中p48基因的表达情况，跟踪始于小鼠胚胎胰腺形成的非常早期阶段。这种方法依赖于遗传操作引入一个遗传性标记，这种标记能够在p48表达细胞以及所有分化于这些细胞的子细胞中呈现蓝色。

    Wright 表示，描述该技术的一条捷径就是想象在人潮拥挤的足球看台上，突然一个人向观众分发独特的蓝色帽子，让观众戴上它。“这样我们就可以跟踪带了帽子的观众了，无论他们走到哪里。”Wright 说。“无论他们是去买了个热狗， 还是干脆离开看台，我们都能找到他们。”

    利用这个技术，研究人员发现并跟踪了表达p48基因的细胞－－好像这些细胞就是带着蓝帽子的足球观众。起源于中央管，最终形成胰腺的细胞都表达p48基因；他们都是蓝色的。成熟胰腺中的细胞也都是蓝色的。

    Wright的研究小组将这个功能强大的跟踪细胞世系的方法与基因敲除技术结合起来使用。他们通过遗传工程方法改造出缺失p48基因的小鼠，基因敲除小鼠的胰腺发育出现异常。缺失p48基因小鼠中的细胞仍然尽力表达p48基因，因而研究人员可以跟踪这些细胞中的蓝色标记。

    他们发现，当p48基因缺失时，正常情况下表达p48基因并继而形成胰腺的细胞转而变成了肠细胞，并在肠内分化为各种类型细胞，包括肠干细胞。Wright承认，这是研究人员首次跟踪一个正常情况下在细胞内表达的基因缺失时，细胞发生怎样的变化。

    “真正重要之处在于这些细胞并没有死亡，而是作为一个不同组织的细胞继续活动。”他说。“当你考虑在实验室中操作干细胞时，这可是十分有用而重要的信息。因为现在你知道了，你可以自由插入或删除细胞中的基因而不会造成细胞死亡－－至少对于某些基因而言是这样；你还可以操纵这些细胞未来的命运。这正是我们想在细胞治疗上实现的突破。”

    Wright相信，细胞世系跟踪与基因敲除技术的结合使用将会变得越来越普遍。“二者的组合使用可以更深入了解细胞行为。”他说。Wright对细胞世系跟踪的荧光标记也很有兴趣，研究人员借助荧光标记可以跟踪生活细胞命运的变化。

     Wright对他的研究小组正在进行的p48研究也非常兴奋。研究小组目前正在尝试将p48基因导入正常情况下分化为肠细胞的细胞，来检查这些肠细胞的命运是否会发生改变，分化为胰腺细胞。

    “如果这些肠细胞确实分化为胰腺细胞，我们就朝着证明p48基因是诱导胚胎干细胞或其它类型干细胞分化为胰腺细胞的诱导基因之一迈出了重要一步。”

    这些“其它类型”的干细胞可能是在体内循环的血液干细胞，也可能是具有再生胰腺潜力的胰腺干细胞。小鼠中似乎就存在着胰腺干细胞，因为它们具有胰腺细胞再生的能力，Wright说。由此推测人体也含有胰腺干细胞并非是牵强附会，他补充说。识别出p38这类在胰腺祖细胞中表达的基因就是最终找到胰腺干细胞的重要一步。

消息来源：Vanderbilt 大学医学中心

生物通摘译自BIO.COM